前言

起始原料的选择与论证，一直以来都是申办方与监管方据理力争的焦点之一。申办方大都希望通过起始原料后置以获得更优的研发成本和生产成本，监管方则是希望起始原料前置从而形成更好的质量可控。那么，如何获得彼此之间的平衡，以及阶段性要做哪些工作，就非常考验药学工作者对起始原料及质量的理解，和对不同临床阶段药学要求的综合考量。基于此及近期相关指导原则的发布，撰写此文。

1.

Pre-Ⅲ共性问题/起始原料要求

前不久，国家药监局药审中心发布《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求（试行）》的通告（2023年第23号）》。其中，针对于起始原料的选择内容如下：

1) 共性问题为“起始原料选择不合理；选择依据不充分”。

2)一般性要求为：申请人应参照ICHQ11及其问答（Q&A）合理选择起始原料，与药品审评机构讨论起始原料选择的合理性，提供起始原料选择的相关支持性研究资料，与药品审评机构达成共识。同一起始原料有多个生产商的，需结合生产商采用的制备工艺制定相应的质控要求。对于拟定起始原料生产中涉及微生物发酵的，申请人需参照ICHQ11指导原则评估起始原料选择的合理性，必要时应前延工艺路线，将微生物发酵步骤纳入药品生产质量管理规范管理。

图1-1CDE发布Pre-Ⅲ药学共性问题及相关技术要求试行通知

（图片源：CDE官网）

2.

起始原料研究历史简介

起始原料的概念自提出至今，已经经过了近35年的时间，在此过程中随着具体工作的不断落实与讨论，形成了大量的指导原则和行业共识，这里举一些重要时间点具体如下：

2004年，美国发布原料药的化学、生产和控制（chemistry，manufacturing and controls，CMC）指导原则（草案），对起始原料进行了专门的解释和说明；

2005年，我国发布《化学药物原料制备和结构确证研究的技术指导原则》，首次提出起始原料的基本要求；

2010年，欧洲仿制药协会（EGA）发布了关于起始原料的指导性文件，从大宗物料/明显的非药用市场用途、持续供应、结构复杂性和显著结构片段等方面来定义起始原料，并同步讨论了合成路线的步数、杂质及杂质谱；

2012年，ICH发布的Q11原料药的研发和生产，系统的讨论了原料药起始原料的选择和要求，以保证药品的安全、有效、质量可控；

2012年，我国CDE发布“化药共性问题解答-药学”，对起始原料的选择原则及质量控制要求进行了补充说明，其要求也涵盖了ICH Q11对于起始原料的主要观点...等等。

随着2017年ICH大会通过了中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）的申请，我国成为国际人用药品注册技术协调会正式成员之后，参照ICH指导原则来进行起始原料的研究成为了行业对此的共识，具体内容可参考《Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)》、《Q11：Questions and Answers》以及《Q7 Good Manufacturing Practice/GMP》。

3.

ICH-Q11起始原料选择依据

按照ICH-Q11推荐，化学合成原料药的起始原料选择依据如下：1）通常，物料特性或操作条件的改变越靠近生产工艺的初始阶段，则影响原料药质量的可能性就越小；2）监管部门评估对原料药及原料药生产工艺的控制是否进行了充分考虑，包括是否对杂质进行了适当的控制；3）申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤；4）如果原料药的生产工艺有多个支链，则每个支链追溯至其使用起始原料的步骤开始，都适用ICHQ7的GMP条款；5）起始原料应当是一种具备明确化学特性和结构的物质，未分离的中间体通常不被考虑作为合适的起始原料；6）起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中。此处所说的“重要结构片段”用于区分起始原料与试剂、溶剂及其他原材料。

基于上述选择依据，ICH以示例图的形式对起始原料的选择进行举例，即ICH-Q11案例四。基于案例四，简单介绍为“步骤1应在3.2.S.2.2部分中进行工艺描述，而化合物A应被考虑作为起始原料”，但由于最早形成的手性中心在后续生产中稳定且开发了合适的分析方法，故化合物D符合ICH-Q11要求的一般原则，最终提议化合物D取代化合物A作为起始原料应是合理的。

图3-1 ICH-Q11案例四经典图示

（图片源：ICH指导原则中文译文）

4.

确定起始原料的论证依据

研究者在确定起始原料的过程中，需要对其合理性进行论证，具体有以下内容：1）分析方法检测起始原料中杂质的能力；2）在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；3）每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。

作为合理性论证的一部分，申请人应提供一个现行的原料药生产合成路线流程图，其中应清晰地标出所提议的起始原料。起始原料质量标准的变更，以及从起始原料到最终原料药的合成路线的变更，必须满足当地的、批准后变更的要求。另外，涉及起始原料供应商的地区性要求也可能适用。

如果使用市售的化学品作为起始原料，申请人通常不需要对其合理化进行论证。市售化学品通常除了用作药物的起始原料外，还已经在非药用市场进行销售。定制合成制备的化学物质不属于市售化学品。如果将定制合成的化学物质用作起始原料，同样要论证合理性。

基于起始原料的选择和论证，ICH还补充了《Q11问&答 原料药开发和生产》，并对相关内容进行列表；由于内容较多，进一步对其精简如下。

表4-1《Q11问&答原料药开发和生产》部分重点内容

问题

回答

在选择起始原料时，是否应考虑并符合所有的ICHQ11基本原则？

申请人在选择和论证所选起始原料时应考虑所有的ICHQ11基本原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明。

在ICHQ11中所述的“起始原料”与ICHQ7中所述的“原料药起始原料”是一样的吗？

是。ICHQ7声明“原料药起始原料”是一种原料、中间体或用于一个原料药生产的另一个原料药。ICHQ7提供了关于原料药GMP方面的指南，但是，它并没有提供关于起始原料选择和依据的具体指导。如果提议将一个化学物质（包括也是原料药的情况）作为起始原料，则仍需要考虑所有ICHQ11的基本原则。

ICHQ11选择起始原料的基本原则是否适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择？

适用。ICHQ11的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。除非分支汇聚点是在合适的起始原料之前，否则ICHQ11的基本原则应被独立应用于汇聚式合成中的每一个分支。

ICHQ11中选择起始原料的基本原则是否适用于发生多个化学变化，但没有分离出中间体的工艺？

适用。当没有这样的分离（例如，结晶、沉淀）时，应该设计生产工艺（如动力学）或者单元操作（例如，萃取、蒸馏、使用清除剂）对杂质进行充分控制或清除，并在申报资料里进行描述。ICHQ11的基本原则也适用于连续依序发生的化学转化。没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。

ICHQ11声明“起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中”。那么，为什么在合成后期所用的明显包含有重要结构片断的中间体作为起始原料通常不被接受？

如果选择的起始原料到原料药有多步化学转化步骤，并且依据ICHQ11的基本原则能给出可以接受的论证，则所选起始原料可以是市售物料经几步反应后所得的物料。具有“重要结构片断”不应作为起始原料选择的唯一依据。仅仅依据具有“重要结构片断”来论证一个起始原料不被监管机构所接受，因为恰当选择所选起始原料的其他原则也需要考虑。

市售化学品和定制合成的化学品之间有什么区别？

ICHQ11声明“市售化学品通常是指除了拟定用作起始原料外，作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品”。“定制合成化学品”的定义在ICHQ11中并未给出，但是定制合成化学品通常理解是为了某个原料药生产商的需求而特别制作的，可以是自制或者外包生产，或者是可供购买但只用于药物生产。如果使用市售化学品作为起始原料，申请人通常不需要论证，而如果使用了定制合成化学品作为起始原料，则需要根据ICHQ11基本原则进行论证。

在ICHQ11例4中“持续存在”的杂质的含义？

通常情况下论证一个持续存在杂质需要基于该杂质在所选起始原料之前的一个或者多个步骤传递，并且不影响原料药的杂质谱。在例4中，化合物B中的一个杂质对原料药杂质谱有影响。从第2步到第3步（从化合物B到化合物D）没有引入影响原料药杂质谱的其他杂质。如果第2步到第3步生成的杂质对原料药杂质谱有影响，则这些步骤就应该考虑包括在申报资料的3.2.S.2.2部分中。ICHQ11例4说明了如果合成路线中有一个“持续存在”杂质，即使它会影响原料药的杂质谱，但在起始原料质量标准中控制该杂质仍是可以接受的。例4并不只局限于立体异构体杂质，也适用于其它类型的“持续存在”杂质。申请人在申请中应该提供起始原料上游工艺中对持续存在杂质的控制策略。

作为起始原料选择和论证的一部分，申请人当确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质谱时，需要考虑哪些内容？

申请人应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质。申请人同时需要确定哪些步骤产生的致突变杂质达到了影响原料药杂质谱的水平。ICHM7中的危害评估要素可以用来确定哪些实际存在或潜在的杂质被认为是具有致突变性的。对于选择和论证起始原料，建议采用以下方法：应该评估原料药中已经确定的杂质的致突变性。应该评估从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、中间体的致突变性，如果它们可能影响原料药的杂质谱。需要注意的是，最终所选起始原料之前步骤中的一些试剂、中间体的遗传毒性也应该进行评估。致突变物质如果是市售化学品或合成中间体中的杂质，或者是合成副产物，也可能会出现在原料药中并达到与安全相关的水平。申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估，如果确认了合成过程中哪些步骤需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估，则需要进行风险评估讨论。还有，所拟起始原料至原料药的生产步骤中致突变杂质形成和清除信息，或者是这些杂质在所拟起始原料质量标准中的受控信息可以用来支持所拟控制策略的适用性。

是否所有涉及致突变性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体的所有步骤均需要包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中？

不。当决定3.2.S.2.2部分是否需要包括这些致突变毒性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体时，需要应用ICHQ11关于杂质的其它原则要求和包括足够的生产工艺的要求。例如，如果应用ICHQ11基本原则，致突变性化合物可能会在起始原料之前引入，也可能起始原料本身就具有遗传毒性。

ICHQ11说“在申报资料中要充分描述原料药生产工艺……”。申请人在选择起始原料时要考虑什么以确保原料药生产工艺在申报资料第3.2.S.2.2部分工艺描述中得到了充分描述？

申请人首先应评估在生产工艺中哪些化学变化步骤对原料药的杂质谱有影响。其次，申请人要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步，如需要对这些步骤进行精确控制、这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作。当只有少数几步时，则会增加污染的风险，需要申请人在其起始原料论证中进行说明，通常最好在3.2.S.2.2部分增加一步或者多步反应来降低风险。为了确定需要包括多少额外的步骤，申请人也可以考虑其它方法来降低风险，例如，在所拟起始原料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法，来检出较宽范围的可能杂质，并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。申请人应该在起始原料选择依据中详细说明，为了确保合理降低风险，在论证申报资料第3.2.S.2.2部分中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素。

起始原料质量标准中有哪些重要考虑事项？

申请人应提供并论证所所选起始原料的质量标准（其中包括检测项目，参考的分析方法，以及适当的可接受标准），将其作为控制策略的一部分。起始原料的质量标准应包括鉴别和纯度检测（例如杂质控制），并包括含量、特定/非特定杂质和总杂、残留溶剂、试剂、元素杂质和致突变杂质的可接受标准。所用的分析方法应经过适当的验证。检测项目和可接受标准应根据工艺认知和控制策略而定。质量标准的制定依据应包括后续步骤清除杂质能力及风险评估。

如果起始原料不是市售化学品，需要提供其合成路线中哪些信息？

应提交所选起始原料制备信息（例如，起始原料生产工艺的流程图，标明所有使用的试剂、催化剂和溶剂），以帮助对起始原料的控制进行论证。应包括所拟起始原料中实际和潜在杂质信息。

市售化学品作为起始原料的申报资料中应包括哪些信息？

申请人应提供基本信息（化学名、化学式和分子量）、杂质谱信息，以及生产工艺的控制策略如何支持起始原料质量标准的信息。如果原料药生产商需要执行额外的纯化步骤来确保市售起始原料具有一致的质量，ICHQ11也建议将该额外的精制步骤包括在第3.2.S.2.2中，作为原料药生产工艺的一部分。申请人应进行适当的控制，并根据科学知识和可获取的信息对所选起始原料中合理推断的已知和潜在杂质的质量标准进行论证。

ICHQ11的生命周期章节是否能应用于起始原料的生命周期管理？

是。除了在申报资料里提交的信息外，将来起始原料上游变更应该在申请者的药品质量体系（PQS）下来管理，来解决原料药质量的残留风险。ICHQ11的生命周期管理部分强化了ICHQ10中所述的管理职责，它适用于起始原料生命周期管理。

ICHQ11是否有关于起始原料之前步骤的批准后变更指南（例如，合成路线、试剂、溶剂、起始原料供应商）？

没有。起始原料之前步骤的批准后变更在ICHQ11里并没有明确说明。但是，ICHQ11描述了基本的基于科学和基于风险的理念，这些理念应该用来评估批准后变更对起始原料之后工艺的影响（ICHQ11第9部分-生命周期管理），相同的理念也应该用来评估对起始原料之前的影响。例如，应评估起始原料之前的变更对起始原料所产生的影响（例如，当前杂质和潜在的新杂质，包括潜在的致突变性杂质和元素杂质），适当时还要评估对原料药产生的影响。

5.

案例分析

为更好的对起始原料的选择进行说明，这里举2个行业内的经典案例进行分析，分别为西他列汀和恩替卡韦。

案例1：磷酸西他列汀片

开发公司为默沙东，该品种在EMA公开的审评信息中是以2步反应和1步结晶的工艺生产制备，虽然审评中也提到了对起始原料确认工作的质疑，但由于原研公司对生产工艺进行了充分的描述，同时对关键参数和过程控制的工作做的非常足，最终获得了审评部门的批准，由此可证实足够的控制信息是可以支持较少的生产步骤。

图5-1专利WO2005003135A1公开的合成路线（举例）

（图片源：专利WO2005003135A1）

案例2：恩替卡韦

恩替卡韦，曾作为我国CTD资料的代表案例供行业学习，其起始原料选定了离终产品距离相对较远的位置，当也并未选取更为靠前的近于市售化学品的结构，由此可了解与判断我国CDE对起始原料选择的尺度和标准。同时，浙江华海开发的该品种，还获得了美国FDA的批准上市。

同为恩替卡韦的仿制品种，国外某公司在对其注册申报的过程中，EMA建议其“需要重新定义起始原料以涵盖合成路线更早的步骤”作为审评的主要缺陷，并强调申报资料中拟定的起始原料是在原料药结构基础上进行保护基取代，GMP要求下仍未必可以保证原料药的质量，基于此要求其重新定义起始原料。最终，该品种的起始原料选择前置，同时进行了更为深入的质量研究。

图5-2恩替卡韦合成路线（举例）

（图片源DOI: 10.14002/j.hxya.2020.05.007）

6.

药品各临床阶段起始原料国内开发侧重点

对于小分子化学创新药物来说，不同临床阶段对应着不同的研究要求，在ICH指导原则的基础上，可重点关注《新药I期临床试验申请技术指南》、《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》、及相关变更指南和共性要求，举例如下。

➣ 《新药I期临床试验申请技术指南》

指南建议：对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息（如基于现有知识对杂质谱的解析，有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，潜在遗传毒性杂质分析和控制，生物新药的免疫原性和免疫毒性等）。对于生产工艺和工艺控制，仅要求提供生产工艺信息，并未对起始原料进行突出要求。

➣ 《化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》

共性建议：1）如果申报的原料药合成步骤较短，应注意加强对起始原料中可能引入杂质的研究和分析。2）参照ICH M7指导原则对药品（包含起始原料制备）中的相关工艺杂质（例如起始原料、中间体、副产物）、降解产物和有毒有害试剂等的潜在致突变性进行初步分析和研究。

➣ 创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）

指导原则建议：1）杂质通常来源于生产工艺（如溶剂、试剂和催化剂，起始原料引入和工艺副反应产生杂质）和自身降解等。原料药生产场地、合成路线、合成工艺及控制、包装及贮藏条件等的变化均可能导致杂质种类和水平的改变。申请人需要对比变更前后中间体或原料药中杂质种类和水平，包括但不限于有关物质、残留溶剂、元素杂质、潜在致突变杂质等，并酌情开展稳定性研究。2）合成路线变更方面的“一般变更”包括但不限于“在原路线基础上延长合成路线，将原起始原料制备工艺部分或全部纳入原料药生产中”。

➣ 《创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南》

指南建议，S.2.3物料控制：1）需要按照工艺流程图中的工序，列表说明生产中用到的所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），说明其质控信息、使用步骤。对于由所用物料引入终产品的杂质，包括异构体（如适用）、毒性有机溶剂/催化剂、潜在遗传毒性杂质和生物外源性物质（如适用）等，需进行控制或结合后续步骤的转化、清除情况进行说明。2）建议对起始原料选择的合理性进行说明，提供起始原料供应商、制备路线和简要工艺描述以及控制标准（包括检查项目、分析方法描述和暂定限度）。对于发酵来源原料或天然提取物作为起始原料，还需提供详细资料证明潜在的引起安全性担忧的其他外源性物质（如TSE/BSE及其他病毒、细菌、支原体、真菌和致敏性物质等）得到控制或在后续工艺步骤中被清除。

➣ 《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求（试行）》

如第一部分所述，不再此赘述。

➣ 《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》

共性建议：1）关于原料药合成起始原料选择。共性问题：起始原料选择依据不充分；部分品种申报路线过短，起始原料选择不合理。一般性要求：原则上申请人应在关键临床试验启动前参照ICH Q11及其问答（Q&A）等指导原则合理选择起始原料，及时与监管机构进行沟通，结合对生产工艺的理解合理确定GMP条件下的生产步骤，尽早确定起始原料。2）关于致突变杂质研究。参照ICH M7和S9进行致突变杂质研究并制定合理控制策略。杂质评估应全面，包括工艺路线中起始原料、中间体、反应副产物、溶剂或试剂等可能存在的工艺杂质、降解杂质（包含制剂中新增降解杂质）等。除已有充分毒性数据的杂质可依据参考文献得出结论外，请注意文献检索、数据库检索等不能简单代替软件评估。针对致突变杂质必要时应探索建立科学合理的检测方法，方法的灵敏度应与检测目的、所论证的杂质限度相匹配。应提供风险控制策略及限度制定依据。

➣ 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）

指导原则建议，微小变更如下：1）提高起始原料、中间体的质量标准；2）变更起始原料的供应商（指实际生产者），起始原料的合成路线不变，且起始原料的质量不降低。中等变更如下：1）在批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致；2）变更起始原料的合成路线，起始原料的质量不降低；3）变更起始原料、中间体的质量标准（微小变更除外），变更后起始原料、中间体的质量控制水平不得降低。重大变更如下：1）变更起始原料的合成路线，起始原料的质量发生变化；2）放宽或删除已批准的起始原料、中间体质量控制和生产过程控制，可能导致原料药的杂质谱、关键理化性质发生变化的。

7.阶段小结

综上，即为起始原料在开发过程中监管方的要求，以及基于此申办方不同阶段应有的阶段性开发特点。总的来说，近年来国内监管部门对于起始原料的选择与论证工作，正在逐渐收紧；除国内药品研发质量的总体提升外，也伴随着当下新药研发密度和速度骤增所带来的问题的集中体现，共性问题的提出也证实了这一点。故，对于行业而言，一味的盯着临床进展，而忽略药学研究的支持，是不对的，切不可盲目冒进而忽略科学的研发逻辑和研究合理性。