核准日期：2018 年 06 月 15 日

纳武利尤单抗注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名：纳武利尤单抗注射液

商品名：欧狄沃/OPDIVO

英文名：Nivolumab Injection

汉语拼音：Nawuliyou Dankang Zhusheye

【成份】

活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡 1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4 亚型）。

辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯 80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

【性状】

澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

【适应症】

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

【规格】

40mg/4ml（10mg/ml）。

100mg/10ml（10mg/ml）。

【用法用量】推荐剂量

本品推荐剂量为 3mg/kg，静脉注射每 2 周一次，每次持续 60 分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表 1 所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

注：按照美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准4版（NCI-CTCAE v4）确定毒性分级。

a 应用激素替代治疗的建议参见【注意事项】。

以下情况应永久性停用本品：

特殊人群

儿童人群

尚未确立本品在 18 岁以下儿童的安全性和疗效。

老年人群

老年患者（≥ 65 岁）无需调整剂量（参见【药理毒理】和【药代动力学】）。来自

75 岁或以上 NSCLC 患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。

肾损伤

根据群体药代动力学结果，轻或中度肾损伤患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。

肝损伤

根据群体药代动力学结果，轻或中度肝损伤患者无需调整剂量（参见【药代动力学】）。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度（总胆红素 > 3 倍 ULN 和任何 AST）肝损伤患者必须慎用本品。

给药方法

本品仅供静脉注射使用。在 60 分钟时间静脉输注本品。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.2-1.2μm）。

本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

本品可采用 10mg/ml 溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液（9mg/ml，0.9%） 或注射用葡萄糖溶液（50mg/ml，5%）稀释，浓度可低至 1mg/ml。

不良反应

纳武利尤单抗注射液（O药、欧狄沃）的常见不良反应有哪些？

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性（参见

【药理毒理】）。已知人 IgG4 会穿过胎盘屏障，而纳武利尤单抗是一种 IgG4；所以，纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少 5 个月内采用有效避孕措施。

哺乳

尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。由于许多药品（包括抗体）会在人乳中分泌，因此，无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。

生育力

尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

【儿童用药】

尚未确立本品在 18 岁以下儿童中的安全性和疗效。

【老年用药】

老年患者（≥ 65 岁）无需调整剂量（参见【临床试验】和【药代动力学】）。在老年

患者（≥ 65 岁）和年轻患者（< 65 岁）间，未报告安全性或疗效总体上存在差异。来自75 岁或以上 NSCLC 患者的数据有限，无法就该人群得出相关结论（参见【临床试验】）。

【药物相互作用】

纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素 P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。

全身性免疫抑制

因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

【药物过量】

临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

【药理毒理】药理作用

T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体

（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

毒理研究

生殖毒性

PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食蟹猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗 2 次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率，纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量 3mg/kg 时暴露量的 9～42 倍

（以 AUC 计）。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险，在 PD-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔（给药组 18/32，溶媒对照组 11/16）未见明显致畸作用，从出生到 6 个月，给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未

开展纳武利尤单抗的生育力研究，在 1 个月和 3 个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。

其他毒性

在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

【药代动力学】

全球患者数据：

纳武利尤单抗的药代动力学（PK）特征在 0.1 至 10mg/kg 的剂量范围内呈线性。根据群体 PK 分析，几何平均（% 变异系数[CV%]）清除率（CL）、几何平均稳态分布容积（Vss）和几何平均消除半衰期（t1/2）分别为 7.9 ml/h（46%）、6.6 L（24.4%）和 25.2 天（55.4%）。

尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。预期纳武利尤单抗采用与内源性 IgG 相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。

特殊人群

群体 PK 分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然 ECOG 状态、基线肾小球滤过率（GFR）、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。

肾损伤

在群体 PK 分析中，通过与肾功能正常患者相比较（GFR≥90 ml/min/1.73m2；n = 342），评估了轻度（GFR 肝损伤

在群体 PK 分析中，通过将不同肿瘤类型（非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤）的轻度肝损伤患者（总胆红素>1.0 至 1.5 倍 ULN 或 AST > ULN，n=351）和中度肝损伤患者（总胆红素>1.5 至 3 倍 ULN 和任何 AST，n=10）与肝功能正常患者（总胆红素和 AST ≤ ULN，n=3096）进行比较，评估了肝损伤对纳武利尤单抗 CL 的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常患者之间纳武利尤单抗的 CL 没有临床相关差异。在肝癌（轻度肝损伤：n=152；中度肝损伤：n=13）患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者（总胆红素>3 倍 ULN 和任何 AST）中开展纳武利尤单抗研究（见【用法用量】）。

中国患者数据

在一项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的 1/2 期研究（CA209077, N=35, 剂量为3mg/kg 和 240mg Q2W）以及一项既往经过治疗的 NSCLC 患者 3 期研究（CA209078， N=272，剂量为 3mg/kg）中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对 CA209077 研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

【贮藏】

2～8℃避光贮存，不可冷冻。

配制后溶液的保存条件，参见【有效期】。

【包装】

玻璃瓶装，1 瓶/盒。

【有效期】

未开封

36 个月。开封后

按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。配制后溶液

按照微生物学观点应立即使用药品。

如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2～8ºC 避光可保存 24 小时，20～25°C 室内光照下最多保存 8 小时（8 小时包括给药时间）。

【执行标准】

进口药品注册标准：JS20170003

【批准文号】

进口药品注册证号：

40mg/4ml (10mg/ml)：S20180014

100mg/10ml (10mg/ml)：S20180015

【生产企业】

公司名称：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

地址：Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, United Kingdom (英国)

生产厂：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company

地址：Road 686, Km 2.3 Bo. Tierras Nuevas Manati, Puerto Rico 00674, USA. (美国)

包装厂：Bristol-Myers Squibb S.r.l.

地址：Loc. Fontana del Ceraso, 03012 Anagni (FR), Italy (意大利)

中国境内请联系：

百时美施贵宝（中国）投资有限公司

地址：上海市静安区南京西路 1717 号会德丰国际广场 17 楼邮政编码：200040

电话：021-23218100 传真：021-53862127

医学咨询电话：800 820 8790（固话）或 400 821 8790（手机），周一至周五 9：00-17：

00（节假日除外）

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百时美施贵宝

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