从科学史的角度谈一谈帕博的工作对于进化生物学和整个生物学研究的意义，或许我们能够获得一些不一样的启示。

角落里的进化生物学与理论生物学

生物学与数学的结合，亦即理论生物学（theoretical biology），在十九世纪晚期就已经起步了。包括一些我们耳熟能详的统计学概念，例如（弗朗西斯·高尔顿的）线性回归或（罗纳德·费雪的）p值，最早都是在理论生物学的语境下提出的。特别地，生物的进化过程本身就充满了随机性，因此用概率论和统计学对这些随机性进行量化，就是一件自然而然的事情了。

多布然斯基（Теодо́сій Добжа́нський）有一句名言：“若无进化，则生物学无以阐明”(Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution)。作为一门探索生命本原（ἀρχή）的生物学分支，进化生物学的重要性自然是无需多言的。但是，进化生物学有着两个不同于其他生物学分支的特点，使得这一“阐明”工作并不像看起来那样清晰。

以上的理由在很大程度上也解释了，为何进化生物学的研究往往难以获得诺奖。

同时，进化生物学的发展，往往取决于两个重要的因素：

前者往往受益者众多，进化生物学只是其中的一小部分。对于后者而言，由于到目前为止，生物机理相关的工作大多数是通过实验单独发现的，所以理论生物学很难起到类似理论物理学在物理学里那样的核心地位。相应地，尽管其授予的范围已经远超传统的生理学的范畴，但生理学与医学奖仍基本上只授予实验与技术进步相关的成果。巧合的是，帕博的工作刚好属于实验技术上的突破，而这一突破的最直接、最主要的受益者恰恰是其他的进化生物学家。这或许也是帕博成为第一位人类进化方向的诺奖获得者的重要原因。

帕博的贡献

从以上进化生物学传统上所面临的一些困惑，也可以反推出帕博的工作——搭建出一套完整的、可以获得古代生物样本全基因组的测序手段——对于进化生物学的贡献在哪儿了。

首先，正是由于帕博的工作，从古代样本获得全基因组序列才成为了可能。通过这些古代样本，我们可以更加直接地验证以往计算分析中基于现代样本所推测出的进化历史。例如，通过现代样本中，A地人群的某个等位基因的基因频率(allele frequency)远高于其他被比较的地区B、C，我们可以推测出这个等位基因在A群体中发生了自然选择，但我们无法直接验证这件事。而古基因组恰恰提供了直接验证进化情景的机会。比如说，如果我们在A地的古代样本中看到了该等位基因是如何一步步上升的，那么，我们就可以证实之前从现代样本中所推测出的情况。

我们的目光甚至都不必集中于现代人群体上。帕博的主要工作，也就是对尼安德特人和丹尼索瓦人的全基因组测序，相当于提供了两类完全超出现代人基因组多样性的基因数据，把对人类分子进化的知识一下子拉到了亚种水平。基于帕博的工作，目前对其他动（如马、狼/狗、鸡）植物（玉米）古基因组的测序，尤其是对驯化历史的研究，以及古蛋白组学的研究，都已方兴未艾，使得更多物种以及更广阔空间与时间下的生物进化历史得以在分子水平上被认识。

同时，进化在微观水平上是基因组水平上所发生的变化（如漂变、突变）。因此，进化和其他生物学分支的结合，必然是围绕着分子遗传学和基因组学进行的。正是帕博的工作，使得我们可以直接地研究古人类和其他古生物的基因型，以及它们所对应的表型（包括生理学在内的微观水平的机理）所发生的动态变化。虽然我们能够推进的时间尺度（10-100万年左右）相比于漫长的生命进化史来说，仍旧是沧海一粟，但已足够我们理解进化史上一些重要时刻了，例如人类社会向农业的转变，和与之对应的动植物的驯化。

挑战性与原创性

熟悉近年来科学类诺奖（生医、物、化）颁奖风格的朋友或许会发现，科学类诺奖的成果往往不仅需要有突出的贡献与意义，还需要有足够的挑战性与原创性。例如，把A物种的测序技术迁移到B物种这样的工作，虽然意义是有的，但在原创性上就显得不足了。类似地，如果一个宏大的工程虽然不易完成，但其真正的难点在于资金，而技术路线已经完备，那么这样的工程似乎也不是诺奖所青睐的风格。

而古DNA测序，恰恰与直觉上所以为的相反，并不是简简单单上一个二代测序就完事了。二代测序在古DNA测序的整个技术路线图中，恰恰是最简单的、最没有挑战性的一环。

对于一个古代生物样本里的DNA，我们如果要对它进行测序，主要面临着以下棘手的问题：

因此，如果直接对古代样本进行二代测序，不进行任何处理，无异于字面上的大海捞针。所以，如果从头开始测得真实的古DNA，其挑战性可想而知。

最后一项看起来是最容易避免的，但却是早期几乎所有古DNA研究的通病。上世纪八九十年代，有不少课题组发表了诸如测出恐龙蛋古DNA这样的大新闻，但在事后都被证明是被污染了。在当时的古DNA测序狂欢中，基本上可以认为，只有帕博这一系的研究者们最终建立了一套严谨而行之有效地获得真正的内源性古DNA的范式。例如：

这一系列对古DNA进行真实性检验（authentication）的技术流程，是在帕博和他的团队在依次对尼安德特人线粒体、尼安德特人部分核基因组DNA（FOXP2）、尼安德特和丹尼索瓦人全基因组十几年的测序中，以及之后进一步的研究中，逐步总结出来的。换句话说，是这一系列的技术流程，确保了我们所获得的古DNA序列的真实性，而建立这一套流程的最核心人物就是帕博本人。

古遗传学的展望

一个生物学的成果，其影响未必要局限于生物学内部。从这个角度来说，帕博所作工作的性质，与六十二年前因发明碳十四定年法而获得诺贝尔化学奖的威拉得·利比（Willard Libby）非常相似——对采用自然科学方法认识历史的贡献。

碳十四定年法虽然获得的是化学家，但其最大的影响与应用却不是在化学学科内部，而是考古学。碳十四定年法对于考古学（乃至我们对历史的认识）无疑是革命性的：人类第一次精确地量化历史（尤其是史前史），而不需要仅依赖于地层与文字记录。古DNA革命所带来的影响虽然刚刚开始，但它给我们对人类历史与生命进化知识的刷新是值得期待的。

参考我个人认为二代测序完全是值得一个诺奖的。Green, Richard E., et al. "A draft sequence of the Neandertal genome." science 328.5979 (2010): 710-722.Meyer, Matthias, et al. "A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual." Science 338.6104 (2012): 222-226.当然，丹人迄今为止尚未以形态学方式正式分类。Librado, Pablo, et al. "Ancient genomic changes associated with domestication of the horse." Science 356.6336 (2017): 442-445.Bergström, Anders, et al. "Grey wolf genomic history reveals a dual ancestry of dogs." Nature 607.7918 (2022): 313-320.Peters, Joris, et al. "The biocultural origins and dispersal of domestic chickens." Proceedings of the National Academy of Sciences 119.24 (2022): e2121978119.Kistler, Logan, et al. "Multiproxy evidence highlights a complex evolutionary legacy of maize in South America." Science 362.6420 (2018): 1309-1313.这里先不谈表观遗传的问题。

Allentoft, Morten E., et al. "The half-life of DNA in bone: measuring decay kinetics in 158 dated fossils." Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 279.1748 (2012): 4724-4733.