阿司匹林”的前世今生

基础医学院基础医学 15220109 王毅荻

“最近两天又长痘痘了!””正好，我们有机实验课合成阿司匹林，拿点涂涂？！“这种万金油般的药物，从战争时期缺少特效药物，到现在躺在药店柜台里毫不起眼，我们也可以自己制备阿司匹林。现在就让我们一起了解阿司匹林的前世今生。

“百年老药”阿司匹林是一种全世界人们最为熟悉不过的神奇的药,它的年龄超过了110岁。它与青霉素、安定并称为“医药史上三大经典药物”。据说，光是美国人每天就要吞下20吨该药片；在太平洋一个岛国，阿司匹林还可当硬币用……

柳树与阿司匹林

古埃及最古老的医学文献《埃伯斯纸草文稿》记录了埃及人至少在公元前二千多年以前已经知道干的柳树叶子的止痛功效。

无独有偶，明代李时珍尝遍百草，记载下：“柳叶：小便白浊。用清明柳叶煎汤代茶，以愈为度；小儿丹毒。用柳叶一斤，加水一斗，煮取汁三升，洗患处。一天宜洗七、八次；眉毛脱落。用垂柳阴干，研为末，放在铁器中加姜汁调匀，每夜涂抹眉部无名恶疮。用柳叶或皮，水煎汁。加盐少许洗患睡；漆疮，用柳叶煎水洗。”说明柳叶中含有某种成分具有消炎、镇痛这样的作用。

1763年4月 25日，英国牛津郡的牧师爱德华•斯通给伦敦皇家学会主席写了一封信，报告了他应用柳树皮治疗热病的情形。信中说，他5年里总共给大约50例病人服用这种树皮的粉末，几乎从未失败过。爱德华·斯通的发现也成了阿司匹林发展史上的一个重要里程碑。

引用：百度文库阿司匹林

《本草纲目》

《阿司匹林的神奇》

柳树叶中的成分­

1828年，法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria终于成功地从柳树皮里分离提纯出了活性成分水杨苷。因为它的酸味，人们通常称它水杨酸。

德国化学家赫尔曼科尔贝(Herman Kolbe)成功实现了它的人工合成。但是水杨酸做为药物并不成功，它有一种极为难吃的味道，而且对胃的刺激很大，许多患者甚至认为用它的治疗比病症本身更难忍受。（毒理学数据：本品刺激皮肤、黏膜，因能与机体组织中的蛋白质发生反应，所以有腐蚀作用。大量服用能引起呕吐、腹泻、腹痛、呼吸困难、酸中毒症和兴奋。还可引起披榛、尿中含蛋白的多尿症。）

注：水杨酸的合成方法：苯酚与氢氧化钠反应生成苯酚钠，蒸馏脱水后，通二氧化碳进行羧基化反应，制得水杨酸钠盐，再用硫酸酸化，而得粗品。粗品经升华精制得成品。该法分为常压法和中压法。

引用：搜狐健康《阿司匹林的历史》

百度百科水杨酸

水杨酸加个乙酰基？

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与乙酸酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视。

1897年，德国拜耳公司的化学家费利克斯·霍夫曼(Felix Hoffman)给水杨酸分子加了一个乙酰基，发明了乙酰水杨酸，也就是现在的阿司匹林。

根据拜耳公司的官方历史，霍夫曼的研究动力来源于他的父亲服用水杨酸时候对药的强烈味道和副作用的抱怨。

然而历史却忽视了一个人——犹太人阿图尔·艾兴格林。1934年，当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者不愿意承认阿司匹林的发明者是犹太人，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，残忍地将他关进了集中营。二战结束后，在1949年后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，遗憾的是，不久他就去世了。

英国医药史学家瓦尔特·斯尼德几经周折，终于获德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案。终于以确凿的事实恢复了这项发明历史的真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司———知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。

引用：图片来自维基百科

百度百科阿司匹林

阿司匹林合成的简单原理

实验课上，纷繁复杂的实验步骤让同学惊呼再也不敢吃药了，哈哈。

合成工艺的不断探索

在传统的阿司匹林生产中，由水杨酸和醋酐反应生成阿司匹林的过程需要加温，使反应在８０℃～９０℃温度下进行，反应时间２小时左右，耗能量较大。近年来，由于基本能源价格不断上涨，反应时间越长则能耗越大，成本越高。

1、加入催化剂

1) 水杨酸与醋酸酐法加入氧化钙或氧化锌

在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌，得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为２％游离水杨酸的混合物。此反应十分快速，属于放热反应，也是一锅反应，且无污染物，不需要排放残渣酸，也不需要任何有机溶剂，产物不需要再结晶。因产物是固体，合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片，成阿司匹林片。

2) 用一水硫酸氢钠作催化剂

水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中，用一水硫酸氢钠为催化剂，反应时间约40分钟，反应温度80～90℃，收率约为86.7％。硫酸氢钠为一价廉易得，使用安全的物质，其催化合成阿司匹林效果较好，因其难溶于有机溶剂，易于分离回收重用。

3) 用三绿化铝作催化剂

以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中，反应时间为30分钟，回流温度为85℃，产率为72.6％，该催化剂效果好，不污染环境。且该方法简单，快速无污染，产品质量好。

4) 用磷酸二氢钠作催化剂

采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林，其用量为反应物总量的10.5％，反应时间30分钟，反应温度75℃，收率约达76％，产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状，易与产物分离，易回收。

5) 用酸活化膨润土作催化剂

以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林，反应温度为85℃～90℃，时间0.5～１小时，催化剂用量为5％水杨酸投料量，收率约90.44％。该方法反应体系温和，不腐蚀设备，不污染环境，后处理方便。

6) 用维生素C作催化剂

以维生素Ｃ作为催化剂应用于阿司匹林合成中，认为维生素Ｃ是合成阿司匹林有效的催化剂之一，具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无污染等特点，且维生素Ｃ价廉易得。

2、微波法合成

3、用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线

将苯酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎→水洗并于60～70℃下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品。

引用：百度文库《阿司匹林合成路线》

关于阿司匹林的“冷知识”

1.世界文化中的阿司匹林

1918年11月25日，诺贝尔文学奖获得者ThomasMann在其日记中写下了下面的短文：“晚餐时，在K’s床上，我喝醉了，双脚发热，服用了阿司匹林，然后恢复正常”。还有关于该药片疗效的更简洁的描述。侦探小说家Raymond Chandler和畅销书作家Frederick Forsyth也在其小说中描述了这种白色药片的辅助作用。

2.纸袋中的阿司匹林

以前，拜耳把精细的白色粉末状阿司匹林装在瓶中，出售给药店，然后药剂师把500毫克的用量装在纸袋中，向客户销售。自1904年起，阿司匹林以片剂形式销售，确保统一剂量——这是世界上以长期一致的高质量标准形式销售的医药产品之一。拜耳十字也被刻在药片上，防止假冒。

3.发现者的执着

作为为拜耳服务的一名化学家，霍夫曼博士是一个非常负责但并不固执的人，只有一个例外：因为新发现的活性成分没有立即打动他的上司，霍夫曼便把乙酰水杨酸送到位于萨勒河哈勒的一处护理院，在那里霍夫曼认识的一个医生在其患者身上试验了乙酰水杨酸。这名医生对乙酰水杨酸这一物质的积极经验所出具的报告对阿司匹林的迅速上市发挥了重要作用。高级医师Kurt Wittauer说道：“正是由于我的有利经验，拜耳在犹豫了很长一段时间后宣布愿意销售阿司匹林，我只是希望困难的生产过程不会导致价格太高，我认为这样这一珍宝才能获得广泛使用。”

4.发现者之父

霍夫曼的发现也帮助了他的父亲。多年来他的父亲一直受到风湿性关节炎剧痛的困扰，因此医生为他处方了水杨酸钠。但是，这种基于水杨酸的物质味道很苦，患者在每次服用时都会感到恶心。而霍夫曼发现的乙酰水杨酸克服了这种副作用，因此让他父亲的疾病得到了缓解。

5.发现者的退隐

尽管霍夫曼身为阿司匹林之父而闻名于世，但是1928年退休后就彻底从公众视线中消失了。他不再著书，不再举办讲座——相反地，他移居瑞士，过起了隐居生活，并把毕生献给了艺术，直至1946年逝世。

6.阿司匹林灵感

阿司匹林的疗效从一开始就很明确，但是其作用机理在近75年的时间里一直都是最大的秘密之一。直到1971年英国科学家Sir John R.Vane教授公布了他的发现，表示阿司匹林的活性成分抑制了体内前列腺素（疼痛信使物质）的生成。11年以后，Sir John R.Vane因为这项成就而获得诺贝尔奖。偶然的是，这个想法并不是教授在实验室里产生的，而是在一个周末，教授正在家中撰写一篇文章时想到的，然后他开始试验，并在下一个星期一就达到了目的。

7.太空中的阿司匹林

阿司匹林不仅遍及整个地球，而且远及40万公里之外，在美国国家航空航天局（NASA）向月球发送的所有阿波罗火箭中，阿司匹林都是火箭上小药箱的组成成员——包括1968/1969年期间的绕月飞行和1969-1972年期间的7次登月（阿波罗11至阿波罗17）。美国国家航空航天局太空署医学主任Charles Berry 博士表示：“毫无疑问，阿司匹林将会作为标准治疗药物而被永久使用。”

8.作为货币的阿司匹林

阿司匹林药片不仅被用作止痛剂，还是一种货币形式，这种情况发生在上个世纪南美地区发生恶性通货膨胀之时，当时货币几乎没有任何价值。报告显示，当时人们的普遍做法是使用几片止痛剂作为交换，因为阿司匹林在南美洲的使用非常普遍，其保值程度远远优于实际货币。

9.花瓶中的阿司匹林

把阿司匹林放在插花的水中，可以让插花保持更长时间的新鲜，这是一个鲜为人知的窍门，可以快速阻止插花的凋谢。这种效果要归功于水杨酸，作为一种信使物质，水杨酸在植物的防御系统中发挥了重要作用。

10.数字阿司匹林

阿司匹林的溶点：135 °C 。 1950年作为销量最高的药品而入选《吉尼斯世界纪录》。每年关于阿司匹林而发布的科学著作数量：3,500（大约数量）。每年生产的阿司匹林药片的数量（以50mg药片计算）：1000亿片。

11.阿司匹林象征着发明精神

世纪之药阿司匹林经常被作为德国创新精神的特殊象征而广受赞誉：“德国制造了第一辆汽车，发明了第一台计算机，开发了阿司匹林”。——2005年11月30日德国总理默克尔的政府演讲。

“德国的成功涵盖了人类生活的方方面面。从哲学、音乐和文学到X射线的发现，再到阿司匹林的大规模生产。”——1986年联邦德国总统Richard vonWeizsäcker对英国进行国事访问，伊丽莎白皇后II世在接见总统时说道。

引用：百度文库

一些体会

这种满大街都能找到的白色粉末的常用药，竟有这么长的历史，也让我不经想起一些百年老店、百年工艺正在历史的长河中饱受风霜、屹立不倒。

自然界优胜劣汰，适者生存的法则一直存在，深入每一个物种的进化，每一个行业的发展……如果一门生产工艺得不到提高，化学产品的纯度得不到保证，那么就会被洗刷出局。而在阿司匹林的”前世今生“里，她碰到了伯乐，古埃及人、中国人、德国人……即使她就存在于一片翠绿的、质朴的、不起眼的柳叶当中，她也能在慧眼识珠中发光发亮！