作者：林虹华，张睿，吴哲渊，黎敏娟，吴佳妹，沈鑫，杨崇广

第一作者及单位：林虹华，中山大学公共卫生学院（深圳）；张睿，中山大学公共卫生学院（深圳）；吴哲渊，上海市疾病预防控制中心结核病与艾滋病防治所

通信作者及单位：杨崇广，中山大学公共卫生学院（深圳）；沈鑫，上海市疾病预防控制中心结核病与艾滋病防治所

Assessing the spatial heterogeneity of tuberculosis in a population with internal migration in China: a retrospective population-based study.

Lin H, Zhang R, Wu Z, Li M, Wu J, Shen X, Yang C.

Front Public Health，2023，11:1155146.

doi: 10.3389/fpubh.2023.1155146.

PMID: 37325311.

PMCID: PMC10266412.

研究背景

目前，全球结核病（tuberculosis, TB）发病率累计下降仍相对较低，尚未达到世界卫生组织提出的“2035年终结结核病”的里程碑目标。中国的TB负担位列世界第三，2021年估计有784 400例TB患者。TB防控的挑战包括人口流动、耐多药和HIV共感染等。上海是中国流动人口较多的特大城市之一，到2020年底估计有1047万流动人口。因此，揭示流动人口对TB流行的作用模式有助于为TB防治提供更好的指导。

将热点分析、空间相对风险、个体因素和空间要素分析相结合，可为评估传染病的空间分布异质性及其危险因素提供关键信息。近年来，许多研究通过空间热点分析报道了传染病的空间异质性，利用空间热点分析有助于识别出TB的高危地区，研究人员对TB的高危区域进行靶向干预取得了良好控制效果。在探索危险因素时，对个体因素和空间因素的联合分析可能有助于更全面地阐明TB空间异质性形成的原因，为TB靶向干预提供可能的防控切入点。

在过去的20年内，中国主要的城市和东部沿海城市经历了来自西部和农村地区的大规模人口流动，其中大部分地区的TB负担相较城市地区更高。据报道，流动人口与城市地区的TB负担增加有关，并可能在当地造成进一步的传播。虽然有一些研究表明流动人口是TB的主要驱动力，但很少有研究提供直接证据证明流动人口在城市街道水平TB发病中的作用。本研究基于人群的回顾性研究，采用流行病学、空间分析和分层贝叶斯模型分析城市地区TB患者的空间异质性，并识别疾病的风险因素。

临床方法

一、研究对象

以2009年1月1日至2016年12月31日期间上海市TB常规监测系统报告的细菌学阳性TB患者为研究对象，即痰涂片阳性或细菌培养阳性的TB患者。收集并提取TB患者社会人口学信息（性别、年龄、职业）、流行病学信息（治疗史、治疗结局、患者报告来源、诊断延迟和地址）和实验室结果（痰涂片检测和培养结果）。

二、空间分布分析

本研究使用谷歌地图工具（R包“ggmap”）和百度地图对患者在首次确诊时报告的地址进行地理编码（地理编码结果进行了校正）。根据2010年全国人口普查数据统计各街道的流动人口比例。利用R包“gstat”中的反距离加权（Interquartile Range, IDW）函数，将各街道的流动人口比例和总体TB、流动人口TB及本地人口TB报告发病率进行平滑处理，并映射到空间地图上。

使用ArcGIS 10.8（ESRI Inc., Redlands, CA, United States）空间统计工具—Getis-Ord General G和热点分析统计量Getis-Ord GI*探索总体TB、流动人口TB和本地人口TB中有统计学意义的高聚类街道。估计的Z-score和P值用于验证显著性热点（高聚类）和冷点（低聚类）。本研究利用3个统计性水平绘制空间热点图，分别为Z-score>1.65，P1.96，P2.58，P

三、空间相对风险估计

利用R包“sparr”中的空间相对风险函数，比较流动人口TB和本地人口TB的核密度估计（kernel density estimate, KDE）。

其中，X为流动人口TB患者观测点，Y为本地人口TB患者观测点，表示研究区域。我们利用自适应带宽评估KDE的带宽，以减少各个位置之间的距离变化较大所导致的误差，是基于bootstrap执行的总体TB密度进行对称估计的自适应带宽。通过蒙特卡罗（Monte Carlo, MC）模拟所估计空间的相对风险区域的统计学差异（P值），以P

四、分层贝叶斯模型识别空间风险因素

为了更好地了解TB患者在一般人群中的分布，我们使用分层贝叶斯模型构建街道水平的总TB患者数的风险函数，并利用该模型确定各街道的剩余相对风险以识别一般人群中TB的发病率高于预期街道，这可能表明了疾病传播增加的地区。该模型为：

其中，Y为街道的TB患者数，E为预期的TB患者数，根据既往研究报道，我们将与TB相关的协变量纳入本研究的模型中，包括工业园区的存在与否、流动人口比例（/10%增长）、人口密度（/1000增长）、人均GDP（/1000增长）、住房大小（/m2增长）、每户房间数（/房间数增长）。本研究使用BYM 模型指定模型的随机效应项。

五、统计学处理

使用R v4.2.1软件进行数据的统计分析。计数资料以“例（百分率，%）”描述，组间差异的比较采用卡方检验或Fisher精确检验；非正态分布的定量资料以“中位数（四分位数）[M（ Q1,Q3）]”描述，组间差异的比较采用Wilcoxon秩和检验。采用多因素logistic回归分析计算与高聚类相关的危险因素的调整比值比（aOR）及95%置信区间（95%CI）；使用后退法，以最小AIC值为标准进行自变量筛选。

研究结果

一、人口统计学和临床特征

共纳入27 383例细菌学阳性TB患者，其中42.54% （11 649/27 383）的患者为流动人口。流动人口中TB年均标准化报告率（20.98/10万人）高于本地人口（12.31/10万人），两组人群不同年龄组报告率的差异见图1。

图1 流动人口和本地人口TB患者数及不同年龄组TB年均报告率

表1描述了流动人口和本地人口TB患者的社会人口学和临床特征。与本地人口TB患者相比，流动人口TB患者更年轻（29岁和57岁)，且更有可能是劳动工人（36.00%和9.32%）。同时，流动人口患者也更有可能通过主动筛查的方式被发现（4.09%和1.37%）。

表1 2009—2016 年上海市流动人口和本地人口TB患者的社会人口学和临床特征

二、TB的空间分布异质性特征

为分析流动人口在大城市TB负担中的作用，我们首先对不同TB群体（总体TB、流动人口TB、本地人口TB）街道水平的年均报告发病率和各街道的流动人口比例进行空间映射，比较TB报告发病率较高的街道与流动人口比例较高的街道是否一致。结果显示，TB报告发病率较高的地区主要分布在松江区和闵行区，且这些地区中报告发病率较高的街道其流动人口的比例也较高（图2A、2B），而嘉定区流动人口比例较低的中心区域（嘉定镇）的TB报告发病率却较高，这对于流动人口的TB发病率更为显著（图2C）。但整体而言，TB报告发病率较高的地区与高流动人口比例的地区是较为一致的。另外，流动人口TB与本地人口TB报告发病率的空间分布具有明显的异质性（图2C、2D）。

图2  反距离加权（IDW）平滑处理的流动人口比例、不同 TB 群体（总体、流动人口及本地人口）报告发病率空间分布

为了进一步探索大城市TB的空间异质性，我们进行了热点分析。结果识别到了13个总体TB的高聚类街道，其中大部分位于松江区和闵行区（图3A）。在流动人口TB患者中，识别到15个高聚类街道，均位于松江区、闵行区和嘉定区（图3B）。在松江区和闵行区，总体TB的高聚类街道与流动人口TB的高聚类街道高度一致（重叠率为76.92%）。而本地人口TB的高聚类区则主要集中在金山区（图3C），流动人口TB与本地人口TB的空间分布存在显著的异质性。

图3 2009—2016年上海街道水平的TB空间聚类模式

考虑仅基于面数据的空间探索可能会在一定程度上掩盖某些局部特征，本研究还对患者点数据进行了空间相对风险分析（图4）。结果显示，在松江区和闵行区交界处的街道（车墩镇、中山街道和新桥镇）存在流动人口TB相对高风险街道。整体而言，上海市TB存在显著的空间异质性，流动人口在其中发挥了重要作用。探索TB空间异质性的形成和流动人口在上海市TB中的作用具有重要意义。

图4 基于自适应带宽的流动人口TB和本地人口TB空间对数相对风险

三、空间异质性的危险因素

1. 与TB风险相关的个体因素：为了探索图3中TB空间异质性形成的可能危险因素，我们采用多因素logistic回归分析评估空间聚类的潜在危险因素。多变量logistic分析结果显示，与高聚类街道相关的危险因素包括流动人口（aOR=1.85，95%CI：1.65～2.08）、痰抗酸杆菌涂片镜检阴性（aOR=1.55，95%CI：1.40～1.70）和主动筛查（aOR=3.13，95%CI：2.60～3.77）（表2）。此外，劳工工人在高聚集街道的风险是商业服务人员的6.06倍。

表2 上海市TB空间高聚类危险因素的多因素logistic回归分析

2. 与TB风险相关的空间因素：不同空间区域的地理协变量可能影响TB的发病和流行。基于BYM模型的分层贝叶斯分析结果显示（表3）：“工业园区的存在与否（RR=1.420，95%CI：1.023～1.974）和流动人口比例（RR=1.121，95%CI：1.007～1.247）是TB发病风险的相关危险因素。相比之下，每个街道人均GDP的增长则与TB发病风险的减少有关（RR=0.978，95%CI：0.960～0.995）。根据各街道的发病相对风险和剩余相对风险（图5），我们发现存在后验发病相对风险>1的部分街道，其剩余相对风险也>1，提示这些街道的TB发病风险可能不能被这些空间因素充分解释，其发病风险可能与其他因素如近期传播有关。

表3 TB空间危险因素的分层贝叶斯模型

图5 基于分层贝叶斯模型的TB后验风险和剩余相对风险

四、流动人口TB患者的来源地分析

为了解流动人口对TB风险的作用模式，我们对上海市流动人口TB患者的户籍地进行分析。结果显示，流动人口TB患者分别来自安徽省（21.71%）、四川省（11.63%）和江苏省（10.02%）等省份（图6A）。通过Spearman秩相关分析，发现上海市流动人口TB年均报告发病率与其原户籍地在2010年报告的TB发病率趋势基本一致（rs=0.59, P

图6 上海市流动人口TB患者户籍来源及相关性分析

研究结论

本研究阐明流动人口在中国特大城市TB流行的空间异质性及其负担中发挥了重要作用。有针对性地实施靶向干预措施，如对TB的空间高聚类区开展患者的主动筛查及重点关注流动人群等，可能会更有效地实现TB控制目标。同时，需要通过模型预测和分子流行病学分析来进一步识别TB流行空间聚类的危险因素，包括是否发生近期传播。