这应该是目前为止，小张写过的最长的一篇文章，查阅了30余篇文献，跨度从1968年4月至2021年5月的ASCO年会，翻阅了包括NCCN、CSCO指南及中华医学会指南等资料，间断写了近1周。虽然花费时间，但是写完了会感觉对这一领域的了解更加系统全面。也希望这篇推送对读者有帮助，欢迎关注、转发。如您需要这些原始资料，后台留言即可，小张打包集体发送。

导读：不可手术III期NSCLC患者是一类特殊的存在，因为这是一个局部问题，但又不是一个彻底的局部问题，里面又有内科的影子。由于患者情况多样，因此，多学科诊疗在这部分患者中的作用体现的尤其明显。PACIFIC研究是不可手术III期NSCLC患者治疗领域的代表性研究，基于此研究又引发一系列新的思考和研究出现。本期，小张为读者系统总结不可手术III期NSCLC治疗的昨天、今天和明天。

1、同步放化疗诊疗模式的建立

1968年4月，Radiology杂志发表的一项研究发现，相较于单纯观察，放疗可以改善患者预后，由此奠定了后续30余年的标准治疗手段——单纯放疗，但是，患者总体获益十分有限，中位OS仅为1年左右。经过30余年的发展，1990年，《新英格兰医学杂志》发表的一项随机对照研究显示，在放疗的基础上进一步联合化疗，可以将患者OS由10个月左右，提高到14个月左右，由此奠定了那个时代新的标准治疗——放疗联合化疗，内科与放疗开始出现火花。显而易见，放疗与化疗有两种不同的联合方式——同步联合或者续贯联合，针对这一问题的研究，出现了第一个高潮。

早期研究结果

包括 NPC-95-01 研究、 RTOG9410 研究等均发现，同步放化疗优于续贯放化疗，其 OS 的绝对提高大约为 3 个月。 2010 年发表于 JCO 杂志的一项纳入 6 项研究、 1205 例患者的荟萃分析发现，同步放化疗优于续贯放化疗， 3 年和 5 年的绝对获益率分别为 5.7% 和 4.5% ，这种获益主要是因为同步放化疗可以降低未来局部失控及进展的风险 (HR=0.77,P=0.01) ，对于远处转移并无显著影响 (HR=1.04 ， P=0.69) 。由此奠定了同步放化疗在未来相当长时间里的标准治疗地位。同步放化疗提高了疗效，但牺牲了安全性，虽然急性肺毒性相似，但同步放化疗显著增加了急性食管毒性的发生风险， 3 度及以上食管毒性发生率由 4% 提高至 18% 。因此，虽然同步放化疗是标准治疗，但考虑到其安全性问题及带来的获益有限，真实世界中，续贯放化疗的应用仍然十分普遍。在中国，同步放化疗的比例仅为 20% 左右，即使在最高的日本，也不过只有 50% 左右。

一系列研究发现，同步放化疗优于续贯放化疗

2、后同步放化疗时代的黑暗

在同步放化疗这一标准诊疗模式建立后，众多新的尝试希望优化这一治疗策略，以进一步改善患者预后，因此，临床医生进行了诸多尝试，包括：联合抗血管生成治疗、联合EGFR抗体治疗、优化化疗方案、化疗维持、提高放疗剂量等，但毫无例外，几乎所有的研究均是以失败而告终。

2.1 联合血管靶向的失败

代表性研究为SWOG S0533和ECOG 3598研究。前者探索的是同步放化疗基础上联合贝伐单抗，但由于安全性原因未能继续；后者探索的是在同步放化疗的基础上进一步联合沙利度胺的疗效及安全性。结果发现，单纯同步放化疗和联合沙利度胺的中位OS分别为15.3个月和16.0个月，中位PFS分别为7.4个月和7.8个月，ORR分别为35%和38.2%，差异均无同继续意义。因此，血管靶向治疗在不可手术患者中铩羽而归。

联合抗血管生成治疗的失败探索

2.2 “优化化疗”策略的失败

很容易想到的一个治疗策略，就是在同步放化疗结束的基础上进一步给予额外的强化化疗，或者更改不同的化疗方案，但这一策略同样行不通。在KCSG-LU05-04研究中，同步放化疗后给予额外3周期DP方案(多西他赛采用35mg/m2的每周方案)的强化治疗，并未显著改善患者获益，两组的中位OS分别为20.6个月和21.8个月。随后，2013年，JTO杂志发表了一项荟萃分析，这项研究总共纳入41项研究近3500例患者，其中包括7项III期期临床研究，结果发现，两组中位OS分别为17.9个月和19.0个月。因此，4周期化疗一直是标准治疗。

更换化疗方案同样未能改善患者预后。PROCLAIM研究比较了同步放化疗时，培美曲塞/依托泊苷联合顺铂的疗效及安全性。结果发现，两组的中位OS分别为26.8个月和25.0个月，差异同样无统计学意义。因此，当前，同步放化疗时候，联合培美曲塞或者依托泊苷均是标准治疗方案。

优化化疗策略的失败

2.3 “优化放疗”的失败与希望

另一个很容易想到的策略就是提高放疗剂量有可能给患者带来进一步获益。但相关研究结果同样令人失望。2015年，Lancet Oncology杂志发表了RTOG 0167的研究结果，数据表明，给予更高的放疗剂量并不能改善患者预后，甚至高剂量治疗是有害的，在这项研究中，与总剂量60Gy患者的28.7个月相比，总剂量提高到74Gy的患者中位OS仅有20.3个月(HR=1.38，P=0.004)，因此，60-66Gy一直是当前的标准剂量。

在这慢如长夜的探索中，超分割放疗带来了一丝希望，因为这种模式带来了生存的改善，尽管这种改善很轻微。在ECOG 2597研究中，给予1.5Gy，每日三次的加速超分割模式(总剂量为57.6Gy)治疗，患者的中位OS达到20.3个月，优于常规分割(2Gy/d，总剂量为64Gy)的14.9个月，3年OS率也提高了10个百分点，由34%提高到44%。但是，超分割放疗增加了3度及以上放射性食管炎及放射性肺炎的发生率，且每日三次的放疗在日常实践中难以做到，因此，超分割并不是治疗常规。

探索放疗模式的代表性研究

2.4 靶向维持治疗的探索

既往研究发现，EGFR通路可能介导了放疗抵抗，而临床数据也发现，携带EGFR突变的患者治疗效果更差，由此，开启了众多与EGFR通路阻断剂联合的相关研究。但所有的临床研究均为阴性结果。

携带EGFR突变的患者预后差

RTOG 0167研究共设置了4个队列，除了比较常规放疗剂量和高剂量患者外，研究还比较了是否联合西妥昔单抗对预后的影响。结果发现，联合西妥昔单抗组的中位OS为25.0个月，和不联合组的24.0个月几乎无差异。而30407研究也得到了同样的结论，该研究的主要终点为18个月的OS率，两组分别为58%和54%，中位OS分别为22.2个月和22.4个月，差异均无统计学意义。而早期给予EGFR-TKI治疗，由于入组患者并不基于EGFR突变状态进行人群选择，得到了阴性结果。在SWOGS0023研究中，安慰剂维持治疗的OS甚至更好，OS达到35个月，优于吉非替尼组的23个月。研究由于中期的无效性分析而终止。

联合EGFR通路阻断剂的代表性研究

后同步放化疗时代，虽然探索众多，但几乎均是阴性的结果，因此，长久以来，对于不可手术的局部晚期患者，接受根治性同步放化疗后，除了被动等待，没有任何办法。虽然冠以“根治”的名义，但患者5年OS率在20%-25%之间，中位OS仅为25个月左右，因此，“根治”仅仅是一个美好的愿望罢了。

临床充满绝望，患者充满期待，直到PACIFIC研究的到来……

3.“太平洋风暴”带来的革命

随着免疫检查点抑制剂在临床应用的普及，免疫治疗开始逐渐进军局部晚期患者，其中，度伐利尤单抗通过PACIFIC研究打破了同步放化疗后，几十年没有标准治疗的尴尬局面，且疗效的提高是巨大的，因此，其PFS和OS分析两次荣登《新英格兰医学杂志》。一项研究的两个终点同时荣登该杂志，在肺癌领域屈指可数，而PACIFIC研究便是其中之一。

PACIFIC研究探索的是对于局部晚期且同步放化疗后未进展的患者，给予不超过1年的PD-L1抑制剂——Durvalumab，巩固治疗的疗效及安全性。首次分析的PFS结果于2017年9月荣登《新英格兰医学杂志》，结果显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，将疾病进展/死亡风险降低48%，2018年9月，PACIFIC研究在第二次分析中，公布了OS数据，本次更新的数据仍然荣登《新英格兰医学杂志》，数据显示，两组中位OS分别为28.7个月和未达到，24个月的OS率分别为66.3%和55.6%。2019年10月，JTO杂志公布了PACIFIC研究中位随访33.3个月的第三次更新的数据，两组中位OS分别为未达到和29.1个月，12个月OS率分别为83.1%和55.3%，24个月OS率分别为74.6%和57%，36个月OS率分别为66.3%和43.5%。2021年1月，JTO杂志公布了该研究第四次更新的数据。本次更新最大的亮点就是公布了免疫治疗组的中位OS数据。数据显示，两组的中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.71，48个月的OS率分别为49.6%和36.3%。今年ASCO年会，PACIFIC研究公布了第五次更新、随访接近5年的数据，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.72。

PACIFIC研究的5次更新

随后的真实世界数据中的研究发现，即使患者不符合PACIFIC研究的入排标准，依然可以从度伐单抗的维持治疗中获益。整体人群中的PFS分别为未达到和9.6个月；而在不符合PACIFIC研究入排标准的患者中，两组的中位PFS分别为未达到和6.4个月，从而为度伐利尤单抗的应用提供了更为充分的循证医学证据。

度伐利尤单抗维持治疗的真实世界数据

4、后“PACIFIC时代”的百花齐放

PACIFIC研究中的治疗药物为针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，采用的治疗模式为同步放化疗后的维持治疗。针对PD-1的免疫治疗能否给患者带来获益？同步放化疗的基础上同时联合免疫治疗效果如何？由于同步放化疗的毒性较大，在中国，只有20%-25%的患者可以耐受这一模式，续贯放化疗后，免疫维持能否给患者带来获益？针对这些问题的研究，形成了“后PACIFIC时代”的第一次百花齐放。

4.1 K药在这部分患者中的跟进

K药在同步放化疗的患者中，有两个重要的研究：LUN14-179研究和KeyNote-799研究。LUN 14-179研究是一项研究者发起的单臂、前瞻性研究，化疗方案为顺铂联合依托泊苷、顺铂联合培美曲赛或卡铂联合紫杉醇，放疗计量为59.4~66.6Gy，K药的治疗上限为1年。研究共纳入92例患者，全组的中位PFS为18.7个月，12、18、24和36个月的PFS率分别为61.2%、50.3%，46.3%和37.4%。全组的OS为35.8个月，1年、2年、3年的OS率分别为81.2%、62%和48.5%。

同步放化疗后，K药维持治疗的PFS及OS

而KeyNote-799研究是一项非随机、全球、开放标签的双队列临床研究，符合入组标准的患者由研究者决定进入如下队列：队列1，鳞癌/非鳞癌队列，在该队列中，患者接受紫杉醇200 mg/m2联合卡铂AUC=6，治疗一周期后，改为紫杉醇45 mg/m2联合卡铂AUC=2，每周方案治疗6周，期间同步两周期Pembrolizumab治疗(每三周一次)及标准放疗(总剂量为60Gy)；队列2：非鳞癌患者，培美曲塞(500 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)及Pembrolizumab(200mg)，第2周期和第3周期联合放疗(60Gy)。同步放化疗以后，所有患者均接受14周期的Pembrolizumab治疗。本研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS及OS。队列1的ORR为70.5%，DCR为88.4%；队列2的ORR为70.6%，DCR为93.1%，两组中位DOR均未达到。

KeyNote-799研究的主要疗效数据

4.2 O药在这部分患者的跟进

在这部分患者汇总，O药也通过一项单臂研究探索了在局晚期患者中的疗效及安全性。这项单臂II期临床中，O药采用固定剂量——360mg，每3周给药一次，同时，免疫治疗在放疗期间给予，放疗结束后单药继续维持至1年，维持治疗期间的剂量为480mg，每4周一次。研究共纳入79例患者，经过中位21个月的随访后，患者的中位PFS为12.7个月，1年的PFS率为53.7%，中位OS为38.8个月。

NICOLAS研究截图

除了PACIFIC研究外，PACIFIC-2研究(III期NSCLC，同步放化疗后给予同步Duvarlumab治疗)、PACIFIC-5研究(III期不可切的NSCLC，同步/序贯放化疗后，度伐利优单抗)及PACIFIC-6研究(III期不可切的NSCLC，序贯放化疗后，Duvarlumab维持治疗)均正在进行中。

5. PACIFIC研究中的“两朵乌云”

PACIFIC研究虽然取得了无与伦比的成功，但是，在亚组分析中却发现了“两朵乌云”：PD-L1＜1%及携带驱动基因突变的患者，亚组分析均为阴性。

若以1%作为截断值，PD-L1≥1%的患者，两组中位PFS分别为17.8个月和5.6个月(HR=0.46,0.33–0.64)，中位OS分别为未达到和29.6个月(HR=0.59,0.41–0.83)；而PD-L1＜1%的患者而言，两组的中位PFS分别为10.7个月和5.6个月(HR=0.73,0.48–1.11)，两组中位OS分别为33.1个月和45.6个月(HR=1.14,0.71–1.84)。携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.94，OS的HR值为0.97。

PACIFIC研究基于PD-L1表达及突变状态的亚组分析

第一朵乌云带来的直接影响是导致美国FDA和欧洲EMA在批准适应症的时候存在区别，虽然美国批准了全人群的适应症，但是在欧洲，EMA并未批准同步放化疗后，度伐利尤单抗在PD-L1＜1%患者中的应用。

FDA及EMA批准的差异

而第二朵乌云则极有可能拉开这部分患者又一次治疗变革：将靶向治疗融入局部晚期患者中。目前，这一领域已经展现了许多苗头。

6. 靶向治疗的初步探索

2020年10月，JTO杂志几乎同时发表了两篇一样的回顾性、小样本分析的文献：探索度伐利尤单抗在驱动基因突变阳性患者中的疗效。与PACIFIC研究的亚组分析一致，给予免疫维持治疗并未给这部分患者带来获益。在同步放化疗后单纯观察(A组)、给予Durvalumab维持治疗(B组)和给予EGFR-TKI维持治疗(C组)的数据，三组的中位PFS分别为6.9个月、10.3个月和26.1个月，其中，A组合B组相比，差异无统计学意义(P=0.993)。

突变阳性患者，同步放化疗后给予度伐利尤单抗效果差

由于靶向治疗已经建立了成熟的标志物，毫无疑问，以靶向治疗在优势人群中进行维持治疗更容易出现阳性结果。而这一领域目前已经有相关的研究及探索。

今年月9日，JTO杂志公布了同步放化疗时同步给予吉非替尼治疗并吉非替尼维持治疗的单臂研究，研究共纳入27例患者，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月，已经在数值上超过PACIFIC研究。

同步放化疗+靶向治疗的疗效

与此同时，同步放化疗与同步靶放疗的疗效比较同样有所研究。同步靶放疗的中位PFS为24.5个月，优于同步放化疗的9.0个月(HR=0.1)，研究达到主要研究终点，OS数据目前尚未成熟。

同步放化疗vs. 同步靶放疗

7. 小结及思考

对于靶向治疗来说，在晚期NSCLC治疗领域，无论是一线还是后线，无论是单药还是联合，均已经建立起来了非常成熟的治疗策略，而术后辅助治疗也有了非常成熟的证据，目前已经至少有5项前瞻性研究数据公布；唯独在不可手术的局部晚期患者，靶向治疗的研究数据并不是太多，目前，众多企业均希望在中、早期患者的靶向治疗中获得一席之地，当靶向药物应用逐渐“前置化”，意味着未来留给晚期，尤其是后线晚期的应用空间会被压缩。考虑到术后辅助治疗动辄7-10年的超长研究周期，将研究聚焦于局部晚期的患者可能是一个不错的布局，尤其是这一领域目前公布的数据并不多。目前，包括奥希替尼、阿美替尼在内的药物均有相关的研究在进行中，未来几年可能会迎来一个小高潮。只是，小张在想，PFS的阳性结果几乎是注定的，如果OS是阴性的，用 or 不同，就成了一个问题。

PS：文章内容仅供学术交流，并不构成对任何药物的推荐或反对。

本文首发：肿瘤论坛 原创作者 上海胸科 张波