当前位置:网站首页 > 探索 > 桃仁现代研究进展和炮制方法历史沿革

桃仁现代研究进展和炮制方法历史沿革

桃仁现代研究进展和炮制方法历史沿革周国铭,王 玺,何成峙,余河水,李 正,宋 纹,张 营,李文龙, 天津中医药大学中药制药工程学院

研究历史的途径_历史研究路径_研究历史的主要途径是什么

研究历史的主要途径是什么_历史研究路径_研究历史的途径

桃仁为蔷薇科植物桃Prunus persica (L.) Batsch.或山桃P. davidiana (Carr.) Franch.的干燥成熟种子,味苦、甘,平,归心、肝、大肠经,有活血祛瘀、润肠通便、止咳平喘之功效,用于经闭痛经、癥瘕痞块、肺痈肠痈、跌扑损伤、肠燥便秘、咳嗽气喘[1]。桃仁作为活血化瘀要药,临床功效显著,在生化汤[2]、血府逐瘀汤[3-4]、茯苓桂枝丸[5]、桃核承气汤[6]等医家名方中均重用桃仁。

目前桃仁的相关研究多局限于苦杏仁苷这一成分,缺少对炮制机制和炮制前后药理活性、成分变化的研究,影响了桃仁质量的稳定性,阻碍了桃仁相关制剂的发展。本文通过对桃仁炮制的历史考证,及近年来桃仁在化学成分、药理作用等方面的研究进展进行综述,结合同类中药炮制研究,对桃仁炮制减毒增效机制进行阐释,为桃仁炮制研究提供参考。

1 桃仁炮制机制探究

古代医家普遍认为“凡入药者必先炮”,中药的炮制是为了实现“增效减毒”的目标,最大发挥药效、保证临床用药安全,是中药应用过程中不可缺少的环节。中药炮制产生减毒增效的作用机制可能有以下几点。(1)活性成分转化[7-8]:炮制过程中,药材中的一些活性成分可能会发生转化,从而产生新的化合物或增加特定活性成分的含量,进而增强其疗效。(2)产生协同作用[9-10]:药对的配伍和辅料的选择可能会催化有效物质的产生,或创造发挥药效的环境,产生协同作用,增强整体疗效。(3)毒性物质含量降低:高温、潮湿等环境可能会破坏原药材中有毒成分;或影响酶的活性,对含量产生间接影响[11]。随着对中医药研究的深入,Jiang等[12]利用代谢组学在中医理论探索、发现化合物的鉴定及对中药进行评价和质量控制方面的应用,为中药炮制技术发展提供了发展思路。

桃仁作为活血化瘀要药,在临床中表现出明显的治疗效果,但其他临床常用的活血化瘀药物如当归、川芎、赤芍、丹参、红花等,多数已经进行了深入的炮制研究,建立了严格的炮制标准。而桃仁作为一味具有悠久药用历史且广泛用于临床的药材,一直缺乏对其炮制机制的系统研究,其饮片质量也缺少相应的控制标准,阻碍了桃仁的深入开发利用。基于此,笔者整理了桃仁炮制的历史考证资料,并分别从现代炮制成果和“逢子必炒”共性炮制思路进行综述,为制定桃仁炮制标准提供规范思路,进而提升工业化大生产的水平。

1.1桃仁炮制方法的历史考证

桃仁入药首载于东汉《神农本草经》,原名桃核仁。汉代张仲景在其所著《金匮玉函经》中首次提出桃仁“去皮尖”的制法。而李时珍在《本草纲目》中所述:“桃仁行血宜连皮尖生用,润燥和血,宜汤浸去皮尖炒黄用”。表明应根据临床治疗的需要选择不同的炮制方法。现有研究表明,炮制桃仁可以达到减毒增效的目的[13]。截至目前,桃仁入药历史悠久,被众多医家广泛应用,且多以配方形式出现[14]。桃仁作为中性的活血化瘀药,被广泛应用于诸多方剂中,并展现出明显的临床疗效[15-17]。现代亦有研究者对桃仁的历史沿革进行过考证,如易腾达等[18]对桃仁的药名、产地基原炮制、药性、功效主治及禁忌和品质、采收及鉴别等方面进行了总结。王升菊等[19-20]对经典名方桃红四物汤进行文献分析和炮制方法考证,确定了各药味基原和炮制方法,对加深桃仁炮制内涵理解提供了参考。本文将其文献信息进行整合(表1),并使用Cytoscape软件分别以“时期、著作和内容”为节点,各节点间依附关系为连线,构建“桃仁炮制沿革网络”,将文献信息做可视化分析,为后续研究提供思路。利用“Network Analyzer”功能对网络进行拓扑分析,以节点度为指标,形状越大、颜色越深者在网络中被引用得越多,见图1。

研究历史的主要途径是什么_历史研究路径_研究历史的途径

历史研究路径_研究历史的途径_研究历史的主要途径是什么

根据图表的呈现,明清时期可视为桃仁炮制理论成熟的时期,有着更多的著作面世;而“去皮尖”“去双仁”和“炒”(或“麸炒”)在文献中的记载最多。综合考量图表数据,发现明清时期在继承并弘扬古代医药学传统的的桃仁炮制方法方面取得了显著进展,特别是其中的“燀”和“炒”制方法沿用至今。

1.2现代炮制方法

现代桃仁饮片主要炮制方法有净制、燀制和炒制。净制是中药材在切制、炮炙或调配、制剂前,选取规定的药用部分,除去非药用部位、杂质及霉变品、虫蛀品、灰屑等,使其达到药用净度标准的炮制方法[54]。

对于燀桃仁,《中国药典》2020年版收载的炮制方法为[1]“取净桃仁投入沸水中,至种皮由皱缩至舒展、易搓去时,捞出,放入冷水中,除去种皮,晒干。用时捣碎。”根据考证结果可知,现代燀制法与传统“去皮尖”炮制方法一致。许亚韬等[11]对桃仁生品与燀桃仁的苦杏仁酶活性、苦杏仁苷含量及其毒性大小进行比较,探究桃仁的燀制机制。结果显示,桃仁燀制后去皮可降低毒性,传统炮制方法具有合理性。张晓男等[55]以苦杏仁苷含量、高效液相色谱峰面积之和、桃仁油含量为综合评价指标,对桃仁燀制最佳工艺条件进行了考察。

炒法,是中医药传统炮制方法之一,常见的炒制方法如炒炙、炒干等能够增加中药有效组分的溶解度和生物利用度,从而提高药物疗效;同时,改善其耐受性,降低不良反应的发生[56-58]。《中国药典》2020年版收载的炒桃仁的炮制方法为“取燀桃仁,置炒制容器内,用文火加热,炒制黄色,取出,放凉。用时捣碎”,要求炒制者应为干燥品,且大小分档,炒时火力应均匀,不断翻动。应掌握加热温度、炒制时间及程度要求。为了比较桃仁炮制前后的质量差异及桃仁与种皮的差异,有研究者对生桃仁、燀桃仁和炒桃仁分别建立了高效液相色谱指纹图谱,并使用化学计量学方法进行分析,得到了炮制前后的指纹图谱差异明显的结果,为研究桃仁炮制的机制提供了思路[59]。

综上,现代医药工作者在桃仁的炮制问题上,基本延续了前人的用药经验,保留了多种炮制方法促成的功效差异,以适应不同的处方。一般认为,具有行血功效的桃仁应保留果皮和尖,使用生品;而发挥润燥活血功效的,宜去除皮、尖,经炒黄炮制后入药。就是否留皮而言有留皮,入肝经;去皮,入大肠经的区别。王虎[60]研究表明在将桃仁置于沸水中进行煮沸的过程中,煎煮时间若在30 min以内,桃仁内的苦杏仁苷含量基本上不会发生明显的变化。然而,在经过1 h的煮沸后,苦杏仁苷含量显著减少。因此,从抑制酶活性以保持苦杏仁苷完整性的角度考虑,建议后下,且煎煮时间不宜超过30 min。而对于同为蔷薇科植物种子、且均采用苦杏仁苷作为主要有效成分的苦杏仁,常用炮制方法有干热(炒法)和湿热(燀法、燀炒法、蒸法)等。相关研究表明,燀后再炒对苦杏仁酶的杀灭效果与其他方法相比无显著差异,其毒性略低但不显著,对桃仁炮制研究有一定的借鉴意义[61]。其他研究显示,在生用、燀、炒、蒸等桃仁炮制品及桃仁皮中,抗凝血、抗血栓、抗炎、肠胃推进等功效以生品为最佳,燀、炒、蒸等加热处理后,以上药效均有不同程度的降低。因此在选择桃仁及其炮制品时,需要考虑其具体功效需求和炮制方法的影响。

1.3“逢子必炒”的共性炮制原理

“逢子必炒”说明种子类中药炮制过程中炒制的必要性[62]。“逢子必炒”是种子类中药临床用药经验的总结,是中药炮制理论的重要组成部分,蕴含着丰富的科学内涵。石芸等[63]和蔡宝昌[64]对种子类中药炒制的传统认识进行了总结,主要包括易于粉碎和有效成分煎出,增强疗效;降低毒性或消除毒性,缓和药性;除去非药用部位,保证药物洁净度;灭活酶类,减少有效成分分解;去油,炒香矫臭等。

上述炮制理论得到了研究证实,部分种子类中药炒制可以起到减毒增效的作用。对桃仁炒制的基本认识主要体现在苦杏仁苷的含量变化上,而这一点可以由缓和药性、灭活苦杏仁苷等直接影响含量;也可以由易于粉碎和有效成分溶出、去油等间接影响生物利用度来体现。但对众多种子类药材仍缺乏全面系统的实验验证,因此种子类中药“逢子必炒”的炮制原理还有待进一步的深入研究。

综上所述,对炮制机制的研究需要以上各个方向的综合探索。炒桃仁的传统炮制方法积淀了丰富的经验,并且随着时间的推移不断发展和改进;现代炮制方法也提供了标准参考,保证桃仁临床应用的有效性与安全性;而炮制共性理论的基础研究为单味药材打开了新的研究思路。

2 桃仁炮制减毒增效机制

由表1可知,明代的《本草详节》《本草述校注》中均存在“双仁”有毒的表述,可见对于桃仁毒性的认识已有历史。进行减毒增效研究,首先要明确桃仁毒性来源。桃仁中主要药效成分苦杏仁苷是一种氰苷类化合物,其本身无毒,但经过水解生成的苦杏仁氰不稳定,在受热条件下可分解生成苯甲醛和氢氰酸,反应过程见图2。

研究历史的途径_历史研究路径_研究历史的主要途径是什么

氢氰酸是一种剧毒化合物,可与细胞线粒体内的细胞色素氧化酶Fe3+反应,从而阻滞组织细胞呼吸、抑制呼吸中枢并刺激黏膜,严重可导致死亡[65-67]。苦杏仁苷对大鼠的半数致死量为522mg/kg,大鼠在给药80 min后出现后腿及臀部共济失调等神经症状,继而出现鼻和爪发绀、呼吸困难、大小便失调、昏迷、抽搐并死亡[68]。此外,桃仁本身也具有一定的生殖毒性。虽然桃仁9.0~17.5 g/kg对昆明种小鼠无母体毒性或胚胎毒性,即不影响其存活率,但具有致突变和致畸作用。表现为小鼠骨髓嗜多染红细胞微核发生率与健康对照组的差异具有显著性,胎鼠出现弓背、卷尾、骨化不全、同窝大小不一致等外观畸形及骨骼畸形现象[69]。

由于桃仁的毒性来自于其药效成分,需要根据桃仁入药的具体目的和给药途径决定桃仁的炮制和使用方法。如前文所述,用于止咳平喘,需要采取杀酶保苷的方法保护有效成分苦杏仁苷;而出于润肠通便的目的,由于其主要作用成分为桃仁油,出于安全考虑,则建议通过高温久煎降低安全风险。如用于制备注射剂,应尽可能减少苦杏仁苷的损失;而通过口服给药,则必须权衡用药的有效性与安全性。Xi等[70]经过古今有关桃仁的文献记载和研究,更客观的认识了桃仁的功效和毒性,提供了确切的参考,为进一步加深临床认识和研究提供了依据。

3桃仁的化学成分

目前关于桃仁炮制的研究并不完整,缺少桃仁炮制前后有效成分的差异与药理作用变化的研究。因此,本部分主要对桃仁化学成分研究进行概述,并简要介绍质量标志物(quality marker,Q-Marker)研究思路与基于清炒法——即高温状态桃仁炮制后的化学成分变化的推测,为进一步研究奠定基础。

桃仁的主要化学成分有苷类、脂肪油类、蛋白质、氨基酸、挥发油、芳香苷类、黄酮及其苷类、甾醇及其苷[71-77]等。其中苷类以苦杏仁苷、野樱苷等氰苷为主要有效成分[78]。桃仁油中分离得到的脂肪酸类成分,占桃仁油70%~90%,主要有棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸等[79],是发挥润肠通便药理活性的主要成分。Hou等[80]利用化学计量学分析方法,开发出了一种针对种子类中药中三酰甘油定量的绿色策略,实现了对桃仁中三酰甘油的定量;卞晓坤等[81]利用油脂皂化-衍生化的气相色谱-质谱联用分析测试方法,探明了2种基原桃仁的油脂中脂肪酸的种类与相对含量的差异。桃仁的总蛋白中可分离出多种蛋白,其中清蛋白高达86.83%,还包含16种常见氨基酸[82]。此外,萜类及挥发油中,苯甲醛为芳香族小分子化合物中的主要成分包括苯甲酸、苯甲醇、α-氧代苯乙腈、维生素E、罗勒烯、柠檬烯及樟脑等[74]。甾体有β-谷甾醇、柠檬甾二烯醇[74]和豆甾醇乙酸酯等。黄酮及其苷类包括槲皮素、柚皮苷、儿茶素[83]、山柰酚-3-O-芸香糖苷、洋李苷等。

刘昌孝院士[84-88]基于中药化学成分特性,提出了Q-Marker的概念,为建立中药全过程质量评价体系,确保其规范化和标准化提供理论基础。卞晓坤[89]依照Q-Marker有效性、特有性、传递与溯源、可测和处方配伍的“五原则”,从桂枝茯苓方出发,对桃仁的Q-Marker进行归纳和总结。

桃仁炮制前后主要化学成分的比较和分析可能涉及多个方面。在高温环境的炮制过程中,苦杏仁苷可能会发生水解或代谢,及转化为差向异构体;挥发油成分可能会蒸发、氧化或结构转化;黄酮类化合物可能发生热解;有机酸的含量可能会受到热解、酸碱反应或水解等因素的影响;多糖可能会由于水解或酶促反应的影响而减少。

归纳前瞻,桃仁炮制前后的化学成分组成变化尚不明确,炮制过程对桃仁活性成分的影响可能是复杂的,并且具体影响因多种因素而异,如炮制方法、时间、温度等。而苦杏仁苷与活血化瘀、润肠通便关联较小,现行标准仅用单一成分为指标不能准确地说明桃仁饮片的质量。因此,准确、全面地研究具体化学成分变化和影响机制仍需进一步深入研究和探索。

4 桃仁的药理作用

为了验证中药炮制前后化学组成变化,需要依赖相关药效成分的药理作用,对桃仁主要药理作用进行综述,为其后续炮制机制研究提供参考。桃仁的主要药理活性包括抗凝血、抗血栓、预防肝纤维化和抗氧化、抗炎、降糖等。出于对中医药理论的整体性的认知,对桃仁-红花、桃仁-赤芍等药对的药理作用研究进行总结,以提供多角度的参考。

4.1活血化瘀

桃仁具有明确的活血化瘀功效,现代药理研究表明,桃仁具有抗凝血、抑制血小板聚集和改善血液流变学作用[90-93]。汪宁等[94]研究发现,桃仁的醋酸乙酯和乙醇提取物均能缩短二磷酸腺苷诱导的血小板聚集所致肺栓塞引起的呼吸喘促时间,且醋酸乙酯提取物有显著的抗血栓作用。此外,有研究报道桃仁中的脂肪油类成分具有血管保护、抑制动脉粥样硬化的作用[95]。Wang等[96]利用网络药理学和生物信息学技术揭示桃仁-红花药对治疗肾纤维化的作用机制。Wang等[97]采用网络药理学研究桃仁-红花药对对银屑病的潜在作用。为银屑病患者提供了一种可供选择的临床治疗策略。Luo等[98]证明了桃仁-红花提取物对创伤性脑损伤后血脑屏障的修复有作用,为其临床治疗提供了新策略。Yao等[99]对由桃仁、黄精和红花制成的桃花精在扩张型心肌病模型中的保护作用的机制进行探究,并得到确切结果。而对于桃仁红花成对使用的理论依据,Fu等[100]通过气相色谱-质谱连用方法分别对其单味药与药对的挥发性成分进行分析,发现药对中主要挥发性成分与单一药物完全不同,推测在共同煎煮过程中发生了化学反应和物理变化,解释协同作用的潜在机制。同样,不同配比赤芍与桃仁的乙醇提取物也可以不同程度地降低急性血瘀证模型大鼠的全血黏度,延长凝血酶原及凝血酶时间,且配比变化导致的治疗效果的变化也说明了其潜在的协同增效作用[101]。

4.2抗炎和抗癌

桃仁的水提物还具有一定的抗炎作用,桃仁蛋白对炎症引起的血管通透性亢进具有抑制作用。药理学研究表明桃仁具有抗炎、抗纤维化作用[102-103]。苦杏仁苷可减少慢性胰腺炎大鼠纤维化前细胞因子的产生,抑制胰腺星状细胞的活化,减轻胰腺纤维化[104]。Lee等[105-106]对由牡丹皮、桃仁和大黄组成的药方的抗宫颈癌、肺癌机制进行网络药理学研究分析,成功确定相关活性成分及药理作用靶点。研究发现桃仁中的某些苷类表现出显著的抗肿瘤作用。桃仁蛋白质类成分也具有抗肿瘤活性[107]。

4.3妇科疾病和神经保护

数千年来,中药一直被广泛用于改善产后恢复和治疗子宫功能不全的处方,其中最常用的中草药包括桃仁[108]。临床研究结果显示,益母草、桃仁和石菖蒲等对非手术治疗慢性硬膜下血肿有明显疗效,能显著减少血肿体积,改善神经症状[109]。此外,多种与桃仁配伍的中成药已被证实有确切疗效,如气血和胶囊可以改善血液流变学异常和凝血障碍[110],丹红化瘀口服液通过沉默信息调节因子1/核因子-κB信号通路抑制炎症反应来预防深静脉血栓形成[111],龙生蛭胶囊在阿尔茨海默病病理过程中的抗氧化应激、抗炎和神经保护作用[112]。

5 结语与展望

炮制对桃仁的影响是复杂而多样的,涉及多个因素,不同炮制方法可能导致不同的化学成分变化和药理活性差异。但现阶段其炮制的机制尚未完全阐明,直接影响桃仁及其相关制剂的进一步发展。桃仁炮制相关的研究已经引发了广泛关注,从具体工艺到炮制前后指纹图谱差异的全过程研究具有一定的理论和实践基础。然而,仍需进一步深入“黑箱”来加强对炮制机制的解释,并进行更多临床研究以评估不同炮制品在临床应用中的有效性和安全性。尤其应该正确对待桃仁的毒性,应用需在考虑具体用途的前提下进行相应的炮制;工业生产中要严格遵守方剂要求,确保产品的质量一致性与可控性。有关桃仁工业化炮制方向中,卢红委等[113]探究燀桃仁炮制工艺参数设置对成品酸败度的影响,得到了最佳参数。张晓男[114]对桃仁配方颗粒进行全程质量控制研究,为中药配方颗粒的标准化生产和质量标准的建立提供了一定的参考。但总体来说,桃仁仍缺少足够的工业化炮制研究,无法保证桃仁工业化炮制成品的质量,阻碍了其发展应用。

王敏等[115]对大黄炮制前后化学成分变化及增效减毒的研究为桃仁提供了参考思路。笔者认为可从以下几个方面进行挖掘。(1)深入理解炮制机制:进一步深入研究炮制对桃仁的影响机制,探索炮制过程中活性成分的转化途径、释放机制及毒性物质的转化或降解途径。(2)炮制工艺优化:研究者可以进一步优化炒桃仁的炮制工艺,包括温度、时间、处理方式等参数的控制和调整。(3)活性成分鉴定和作用机制研究:利用现代药理学和生物学技术手段,深入研究炒桃仁中的活性成分及其作用机制。通过分离、纯化和鉴定活性成分,及研究其在分子水平上与靶点的相互作用,可进一步揭示炒桃仁的药理作用机制,为其临床应用提供科学依据。(4)多领域的临床研究和临床应用:进一步开展临床研究,评估炒桃仁在不同疾病的治疗中的疗效和安全性。(5)组合应用:炒桃仁在中医药体系中常与其他药材进行配伍应用,通过药物组合的协同作用,提高疗效和降低不良反应。未来研究可以进一步深入探讨炒桃仁与其他中药的配伍规律和相互作用机制,以优化药物组合方案,提高治疗效果。着重解决炮制工艺的标准化、传统经验的数字化量化、新的炮制设备的研究、科学的质量控制评价方法与在线监测策略、安全性评估及加强临床研究等问题,以推动中药炒桃仁的科学发展和临床应用,为现代医学提供更多有效、安全的治疗选择。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

来 源:周国铭,王 玺,何成峙,余河水,李 正,宋 纹,张 营,李文龙.桃仁现代研究进展和炮制方法历史沿革 [J]. 中草药, 2024, 55(13): 4565-4574.

研究历史的途径_研究历史的主要途径是什么_历史研究路径

历史研究路径_研究历史的主要途径是什么_研究历史的途径

研究历史的主要途径是什么_历史研究路径_研究历史的途径

上一篇: 《明法通则》在中国历史上第一次确立法人制度的历史意义是什么?
下一篇: 【探索】沪上新展:珍档文物述说从古丝绸之路到“一带一路”的历史回响

为您推荐

发表评论