据诺贝尔奖官网10月3日消息，2022年诺贝尔生理学或医学奖授予瑞典科学家斯万特·帕博（Svante Pbo），以表彰他“在已灭绝人类基因组和人类进化方面的发现”。

自1997以来，帕博一直担任德国马克斯普朗克进化人类学研究所所长，其重要研究成果包括对尼安德特人进行基因组测序、发现名为丹尼索瓦人的新人类群体，以及开创了古基因组学这一全新的研究领域。他的获奖引发了一些讨论：与现代医学息息相关的诺贝尔生理学或医学奖，为何颁给了一位研究古人类的科学家？

诺奖委员会的颁奖词这样解释：斯万特·帕博完成了一件看似不可能的事情：对已经灭绝的当今人类近亲——尼安德特人进行了基因组测序……重要的是，帕博还发现，在大约7000年前迁出非洲之后，这些现已灭绝的古人类向智人转移了基因。这在今天具有生理相关性，例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

现代欧洲或亚洲血统人类基因组中有1%-4%来自尼安德特人，而有数十亿现代人类的基因组中可以找到丹尼索瓦人的DNA。帕博的研究论文中，则包括从古人类角度分析某些人群更易发生新冠重症的原因，以及现代人类的大脑发育、炎症、痛觉感知等。

诺奖此番授予帕博表明，古人类研究与现代医学有着千丝万缕的联系。

图源：Nature官网

木乃伊、病毒、历史……帕博都研究过什么？

我们从何而来？如何逐步进化成今天的模样？为什么某些疾病的发病率存在地区和人种上的差异？这些都是古人类学家正在研究的问题。

在转入古人类研究之前，帕博曾是一名地道的文科生。刚进入大学时，他学习的是历史专业。两年后，他开始学习医学，之后又对埃及学产生了浓厚的兴趣。博士期间，他跟随导师进行腺病毒与免疫系统相互作用的研究，但他秘密地利用木乃伊样本克隆出了DNA序列，并用人类的DNA序列进行过筛选。在加州大学伯克利分校担任博士后期间，他进行了古代DNA的研究。

帕博的古人类研究多数与尼安德特人有关。资料显示，尼安德特人最早出现在冰河时期的欧洲和西伯利亚地区，因最早发现于德国的尼安德特河谷而得名。尼安德特人是一种早期智人，他们群居生活，能够狩猎大型猎物、生火做饭、制作复杂工具，还会照顾老人、儿童和弱者、举行具有宗教意义的仪式，其智力和文明程度与现代人类高度接近。

甚至有研究发现，尼安德特人拥有比现代人更大的大脑，还是历史上首个越过北极圈的人种。

尼安德特人在距今13万-4万年前的欧洲占据统治地位。到距今大约2万年前，尼安德特人开始与人类祖先——智人共存，并与智人交配，这也带来了他们与现代人的基因流动。

但到了大约4万年前，尼安德特人突然神秘地消失了。科学界推测，这可能是由于气候由冷变暖，尼安德特人难以适应，或者人数过少导致基因延续性差，亦或被现代人同化。

帕博和同事在1997年首创性地对尼安德特人的线粒体DNA成功进行测序，随后他领导了对尼安德特人的全基因组测序，并在2010年公布了结果。这也使帕博成为古基因组学的开创者，诺奖委员会在颁奖词中说，这是一件“看似不可能的事情”。

实际上，科学界用于进行基因组测序的古人类骨骼大多来自非洲，以及欧亚大陆的赤道和热带地区，而这些地区维持DNA完整性的条件很差。高纬度地区保存古人类DNA的条件更好，且考古证据表明，远古人类也生活在更高的纬度，例如西伯利亚南部的阿尔泰山脉。

2008年，在阿尔泰山脉的丹尼索瓦洞穴中，帕博和同事在距今4.8万-3万年前的地层中发现了一块指骨，对其提取DNA并与2010年公布的基因测序结果比对后，他们确认这是一个不同于尼安德特人和智人的全新人种，将其命名为丹尼索瓦人。

丹尼索瓦洞穴中发现的古人类骨骼 图源：诺奖官网

进一步研究和比对表明，丹尼索瓦人与尼安德特人在历史上共存过一段时间，之后尼安德特人的基因流入了当今非非洲人种的祖先，丹尼索瓦人则与美拉尼西亚人的祖先混居，后者如今依然生活在瓦努阿图、所罗门群岛、斐济、巴布亚新几内亚等国家和地区，约有人口110万（1978）。

除了产出科研成果，帕博还致力于解决古人类研究中的DNA污染问题。由于古人类骨骼中的DNA含量非常微小，在普通实验室中提取DNA，得到的可能只是空气中各种物质的DNA。帕博设计出了专门的洁净室，最大限度地减少了研究中的DNA污染。他还和同事开发了一种使用二氧化硅从古人类样本中提取DNA的方法，并证明某些氨基酸的外消旋程度可用于确定样本是否含有内源性DNA，为后代科学家的研究提供了技术支持。

尼安德特人告诉你，谁更容易成为新冠重症患者？

现代欧洲或亚洲血统人类基因组中有1%-4%来自尼安德特人，比对显示，尼安德特人与当今人类的基因组相似度高达99.7%。另外，有数十亿现代人类的基因组中可以找到丹尼索瓦人的DNA。

这种基因的高度相似性，为医学研究提供了新的视角。现代研究已经发现，尼安德特人的部分基因可能与过敏、肥胖、糖尿病、抑郁症、偏好烟草有关。美拉尼西亚人生活的巴布亚新几内亚是疟疾高发区，但美拉尼西亚人很少受到疟原虫感染，可能也与基因有关。

尼安德特人的基因可以在人类基因组的大部分区域中找到，但会在基因组的不同部分以不同频率存在。例如，缺氧途径基因EPAS1会出现单核苷酸多态性的变化，而这种变化只在丹尼索瓦人和今天的西藏人身上发现。

这种两个基因库之间的流动被称为基因渗入。科学界已发现基因渗入与人类疾病的关系还包括：一种编码抗病毒信号分子Stat2的单倍型基因，在美拉尼西亚人中高频率存在；一种在抗病毒信号传导中发挥作用的单倍型基因，继承自欧亚血统的尼安德特人；Toll样受体（参与抗感染、过敏等生理活动的调节）携带的三个单倍型基因，其中2个与尼安德特人基因组最相似，1个与美拉尼西亚人基因组最相似，等等。

而这些研究，都建立在帕博和同事成功对尼安德特人进行基因测序的基础上。

帕博本人的研究，同样聚焦尼安德特人基因与现代人类疾病和生理的关系，包括但不限于：

新冠重症：3号染色体上的一个基因簇被确定为感染新冠肺炎病毒后呼吸衰竭的风险点位，而帕博和同事的研究发现，导致这种风险的基因片段来自尼安德特人，大约50%的南亚人和16%的欧洲人携带，东亚人几乎不携带。帕博和同事还发现，12号染色体上一个与感染新冠肺炎病毒后发生重症有关的基因点位，同样遗传自尼安德特人。

疼痛感知：钠通道Nav1.7对外周疼痛通路中的冲动产生和传导至关重要。帕博和同事的研究发现，与现代人类相比，尼安德特人的Nav1.7蛋白的SCN9A基因发生突变，改变了蛋白质中的三个氨基酸，减少了他们对周围神经对疼痛的刺激，有助于对疼痛分子机制的探究和新型止痛药物的研发。

流产：孕酮有助于减少流产发生，现代人类中编码孕酮受体（PGR）的基因源自尼安德特人，但携带两个非同义替换和一个可移动的Alu元件。帕博和同事的研究发现，两种携带PGR基因的尼安德特人单倍体进入了现代人群中，并且携带这两种单倍体的现代人类孕酮受体水平更高。针对当今英国人的统计发现，这些携带者有更多的兄弟姐妹，发生流产和怀孕早期出血的人也更少。

高血脂与糖尿病：帕博和同事发现了源于尼安德特人的2型糖尿病与SLC16A11编码区的DNA变异有关，这种遗传变异改变了脂质代谢，导致细胞内甘油三酯水平上升。后续研究发现，SLC16A11基因编码的MCT11蛋白功能下降还与胰岛素抵抗有关，而靶向恢复MCT11蛋白功能有望成为2型糖尿病的新疗法。

基因与人类疾病密切相关，如果说基础医学致力于探究基因变异导致疾病发生的分子机制，那么帕博和许多古人类遗传学家所做的，则是追根溯源，在漫长而浩瀚的人类进化史中寻找这些致病基因最原始的身影，勾勒出它们的演变过程。他们将遗传学研究的起点，延伸到了比现代医学更远的地方，最终又为现代医学研究带来了更加新颖的视角，和许多震动学界、让人耳目一新的发现。

研究与我们高度相似的古人类，就如同观察镜子中的自己。常言“以人为镜，以正衣冠”，时常以旁观者的视角审视过去的自己，总能得到新的发现，科学研究亦是如此。

参考文献

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（黄思宇）