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一、验证总计划概述和法规指南要求

验证总计划概述

验证总计划（Validation Master Plan ,VMP）是对企业内部整个确认与验证策略、目的和方法进行综述的验证管理文件，是一份较高层次的文件，用来保证验证执行的充分性。VMP应当对整个验证程序，组织结构，内容和计划进行全面安排。VMP提供验证工作程序的信息，简述确认与验证的基本原则，确认与验证活动的组织机构及职责，并说明执行验证工作时间的安排，需要时，也可包括与计划相关的资源计划。

VMP对于工程项目验证管理是极其关键的一个文件，是指导新建生产车间/部门进行验证的纲领性文件，根据风险评估的输出确定具体确认/验证活动，作为项目组的指导，确立验证目标，确定项目职责，概述预期的确认/验证活动，并结合项目需求和资源供给给出整体的时间框架。

VMP应对确认和验证执行的策略计划进行说明，文件中应包含确认原理的说明。确认原理是描述确认和测试要求，分配职责和鉴定对存在问题的系统采用什么样的确认策略、为什么采用此策略、谁来执行等进行说明的文件。VMP更偏向于项目整体策略，比如各设备/系统之间的逻辑关系；针对大型工程项目，可以分层级编制VMP，可起草单独的验证计划用于确认原理的说明，对VMP进行补充；对于小型项目，可以仅靠VMP来支持确认原理。

VMP有助于：

① 管理层初步掌握验证项目所涉及到的人员、时间和资金预算。

② 验证团队的所有成员知悉他们各自的任务和职责。

③ GMP认证及审计人员理解公司的验证方案和进行验证活动所建立的组织。

VMP的基本要求：

VMP是个概述性文件，应当简洁明了。不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考指引即可，如方针文件，标准操作规程(SOP) 和具体验证方案/报告等。

国内国际法规指南对VMP要求

不同监管机构对于VMP的要求有不同的阐述，但其基本要求雷同：

第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

第四条验证总计划应当至少包含以下信息：

（一）确认与验证的基本原则；

（二）确认与验证活动的组织机构及职责；

（三）待确认或验证项目的概述；

（四）确认或验证方案、报告的基本要求；

（五）总体计划和日程安排；

（六）在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理；

（七）保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证；

（八）所引用的文件、文献。

1.1 所有确认与验证活动都应进行策划，并考虑设备、工艺与产品的生命周期。

1.3 应在VMP或其它等同文件中明确规定并记录现场验证程序的关键要素。

1.5 验证总计划或等同文件应规定确认和验证系统，包括或相关的信息至少见以下内容：

（一）确认和验证方针；

（二）组织结构包括确认和验证活动的任务和职责；

（三）现场设施、设备、系统、工艺以及当前验证状态汇总。

（四）确认和验证的变更控制和偏差管理；

（五）可接受标准的开发指南；

（六）参考的现有文件；

（七）确认和验证策略，包括再确认，当适用时。

VMP反映验证计划的关键信息。应简洁明了，至少包含：

（一）验证原则；

（二）验证活动的组织机构；

（三）设施、系统、设备和将要被验证或已验证的工艺的概述；

（四）文件格式（如方案和报告格式）；

（五）计划和时间安排；

（六）变更控制；

（七）参考已经有的文件。

二、验证管理体系和验证团队

验证管理体系的搭建

如前所述，VMP是一个概述性文件，应当简洁明了，重点内容是待确认/验证项目的确定和时间计划安排。不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考指引即可，如方针文件，标准管理规程（SMP）、标准操作规程（SOP）和具体的验证方案/报告等。

在良好的验证管理体系文件支持下，起草VMP的时候可以适当的引用体系文件，把重点放在更重要的环节，如验证矩阵和验证时间计划上。当然，VMP中制定的验证策略要和验证管理体系文件保持一致；而针对新建项目早期，验证管理体系未完全搭建情况下，VMP应当包括相对详细的策略说明，而后期验证管理体系建立的要求也要和VMP保持一致；

工程项目交付GMP商业化运行后，验证是持续进行的质量管理活动的一部分，是生产工厂运作的一部分。应建立稳固的验证管理体系来支持生产工厂质量保证体系的运行。

验证管理体系是由多个文件支撑起来的体系，相对来说更详细，更精准，针对性更强。VMP则更强调“计划”，尤其是对需要进行的确认/验证活动的规划。验证不仅仅是要把事情做好，而且还要求提供相应的客观证据证明，而文件就是一种很好的表现方式，验证活动的实施需要建立验证管理体系，而体系的表现形式就是配套的标准管理/操作规程和/或相关文件以指导验证工作的顺利开展。

验证管理体系通常可分层级建立，可考虑分为管理规程、操作规程和技术指导文件。

管理规程通常对通用的确认/验证流程进行管理，特点是全面但是不具体，由此文件衍生出一些验证相关的管理规程，比如文件管理规程、文件格式管理规程、验证中的偏差和变更管理规程、再验证管理规程等。作为一种管理类程序，应通俗易懂，简洁明了，有严格的逻辑顺序和指导意义，不能模棱两可，含糊其辞，能量化的尽可能量化。

操作规程重点讲流程，如安装确认操作规程，主要是对安装确认执行的流程进行描述和指导，使操作者了解如何实施安装确认这一过程，熟悉流程，相对管理规程更加具有可操作性，但又基于管理规程的理念起草。

管理规程和操作规程之间没有明确的界限，企业可自行对确认/验证的通用流程文件进行分类。

技术指导类文件通常是对单一对象或特定系统的验证实施进行指导的文件，如果企业的资源充足，可以建立多层级的指导文件，使具体确认/验证文件的编制有法可依，事半功倍。

验证团队的建立

制药企业在进行确认/验证活动时，需要多方资源，特别是时间、资金和人员，因此建立验证团队是验证项目启动前的首要工作。

验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门通力合作，根据GMP法规中关于验证的要求，公司有责任建立包括内部人员和外部合作者（设备供应商或第三方验证咨询服务公司）在内的验证团队，明确其在验证活动中各自的责任。需要注意的是，公司的质量管理人员通常要起到对验证的整个过程进行监督管理的关键作用。在中国GMP2010版中规定了生产管理负责人的验证职责为“确保完成各种必要的验证工作”，质量管理负责人的验证职责为“确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告”，生产管理负责人和质量管理负责人共同的职责为“确保完成生产工艺验证”。

验证涉及的专业领域多，不可避免的需要一个在完整的产品生命周期内合理而有效地运作模式，可借鉴“项目管理”（Project Management, PM）的模式，组建验证项目团队，通过建立良好的文件记录来确保验证活动执行的充分性。

验证团队的职责，包括确定验证策略，执行风险评估，根据风险评估的结果，选择合适的测试方法，制定验证可接受标准，编写验证文件，执行验证活动并评价验证结果。所有的活动应该根据相应的文件规程来执行，从而确保达到预定目标。

图1 典型的验证团队

针对验证团队的组建，ISPE基准指南第5卷“调试和确认”推荐成立主题专家(Subject Matter Expert , SME)小组。主题专家是在特定领域里有专业技能和资质（例如质量，工程，计算机化系统，研发，生产等）的专业人员，在其相应的专业技能和资格领域内，在验证活动中起主导作用。同样在验证项目中担任关键角色的还有验证咨询服务商。

图2 工厂与验证咨询服务商合作验证团队

三、验证总计划的分类

验证总计划从产品生命周期的应用时机分项目验证总计划和年度再验证总计划。项目验证总计划主要关注前验证，年度再验证总计划主要关注验证状态维护和再验证，以下以项目验证总计划为例进行阐述说明。

项目验证总计划根据项目规模和实际情况需要，可以有多种类型，每种类型又可分为不同的层次。如：

如果是大型项目，例如包含若干不同车间或厂房的新建项目，宜为每个厂房建筑/车间单独编写一份验证总计划，主要考虑一个大型项目包含若干建筑，由于工程进度，厂房功能和组织架构上人员归属的不同，如果编制一份大的全的基于整个项目验证总计划，不能清晰的描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以只编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。若QC实验室为若干个车间服务，建议也单独编制验证总计划。

图1大型项目验证计划层级

图2 小型项目验证计划层级

其次，还可以为新建项目编制一份总的验证总计划，并用若干验证计划（VP）对不同子验证总计划进行支持。验证总计划是对整体的验证策略进行概述，各同类系统编制单独的验证计划，如空调系统验证计划、洁净公用工程系统验证计划、清洁验证计划、工艺验证计划、分析方法验证计划等等，这些验证计划会对特定系统/对象的验证策略进行详细描述，针对性更强且文件层次感更清晰。

图3 验证总计划与验证计划层级

验证总计划应当包含所有和验证相关的操作和活动（包括设施，设备，程序、工艺等）。参考中国GMP，欧盟GMP及WHO等法规、指南的建议内容编写，以下以新建项目为例进行阐述说明。

验证总计划是一个项目的纲领性文件，厂房、设施、设备以及工艺清洁、程序的确认/验证方案很多信息都要参考自该文件，编写前的首要工作即为搜集项目资料，尤其是项目背景信息及待验证或确认项目的信息等。一般需要搜集以下信息：

项目背景

关键项目人员和职责（组织架构图及各干系部门/人员的职责）

详细的设备清单（附带设备的功能）

厂房及公用工程系统类描述（HVAC系统、水气汽等系统描述）

生产工艺的描述

生产区域描述

厂房设施图纸

实验室相关的分析仪器清单

分析方法相关内容：检验方法、质量标准、分析方法清单

系统影响性评估结果（支持验证矩阵的编制）

设备&关键公用工程设计规范

消毒方法和方式（环境空间消毒和擦拭消毒）

支持性文件

验证总计划必须通过所有相关部门（生产、工程、质量保证等）最高负责人的审批。

四、验证总计划的主要内容 1、介绍和目的

2、验证活动的组织机构

一般包含组织架构图和以下关键活动职责：

推荐为验证职责编制矩阵，举例如下：

表1职责矩阵

验证活动

第三方

供应商

最终用户

工程部

验证部

质量负责人

VMP

URS

W,R

SIA

W,R

调试

FAT/ SAT

W,E

设备交付包

W,R

W,E

E,R

W,R

W,E

E,R

计算机化系统验证

W,R

W,E

E,R

W,R

W,E

E,R

清洁验证

W,E

分析方法验证

W,E

工艺验证

W,R

SOP编制

W,R

VMP总结报告

备注：上表职责仅为举例 W：编写 R：审核 A：批准 E：执行

3、待验证的厂房/工艺/产品描述

主要包括：

4、验证策略

验证策略是是用来指导验证工作的方法概述，总体阐述验证流程和每阶段验证活动内容，为验证活动为何如此进行提供依据。

一般将根据验证策略的不同，将验证策略分为厂房/设备/公用工程验证策略、实验室用仪器和设备验证策略、分析方法验证策略。应注意验证活动的执行逻辑，需要完成上述验证活动后，再进行产品的清洁验证和工艺验证。

5、需验证产品/工艺/系统/方法列表

验证总计划中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行总结和编写。

新建项目验证总计划中所包含的项目，应基于设备/系统验证生命周期的所有活动，也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析方法的验证。表2是一个简单的设备/系统验证矩阵示例，应依据系统影响性评估的结果和验证策略编制。表3为分析仪器验证矩阵示例，应根据分析仪器的分类和验证策略进行编制。

表2设备/系统验证矩阵示例

系统名称

系统影响性

URS

调试

注射用水制备系统

直接影响

超声波洗瓶机

直接影响

提升机

无影响系统

洁净HVAC系统

直接影响

移动罐

直接影响

表3 分析仪器验证矩阵示例

系统名称

分类

调试

pH计

磁力搅拌器

HPLC

列出所要验证的产品/工艺，采用的验证方法，即前验证或同步验证等。

列出所需要的分析方法验证活动。

对于再验证计划，应列出再验证活动。

如果需要，应列出设备/系统/工艺/程序的当前验证状态。

6、验证可接受标准制定原则

凡法规、指南和药典等国家标准有明确规定的，验证合格标准不得低于法规、指南及标准的要求；

若合格标准的制定没有可参考的药典、法规标准等，应基于工艺要求制定合格标准，确保系统、设备或方法经过验证后可以达到设计或合同规定的技术要求

7、验证文件

应当对验证文件的格式进行描述或指引。

验证方案的主要内容通常包含：

验证报告的主要内容通常包含：

验证总计划应该概括出项目的文件要求，确认工作管理应该包括一个全面的文件管理体系；当验证总计划是一个执行文件时，在其附属的文件里应当包括具体内容如下：

8、所需SMP和SOP

列出所有相关SMP和SOP，一般包含：

应当按照公司的变更控制文件对物料、设备或工艺(包括分析技术)的变更进行控制。

对于一个新建工程项目，在项目全过程变更控制应该记录归档，在确认工作中应长期保存。在项目早期，设计变更、建造变更、调试变更要按照GEP规定处理；在工程变更管理流程中质量部可以不参加，因为这些变更和工程的技术管理相关联。但是，工程变更管理系统应该允许质量部审核和批准，并在以下条件下允许质量部参与变更：

通过系统影响性评估，质量部开始参与变更控制，正式的质量变更控制程序适用于设施、设备及相关辅助系统的确认活动，并在生命周期内维持其确认状态。

由质量部门主导的变更控制定义为一种程序，有资格的代表通过这种程序审核计划或实际变更对验证状态的影响，批准或否决变更请求，以及管理和追踪变更的执行。对于直接影响系统质量变更控制是GMP的重要组成部分。

对于直接影响系统的质量变更程序应包括以下要素：

9、计划和时间表

验证总计划中应当要对完成整个验证所需的人员（包括所需的培训），设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的验证矩阵中，也可单独编制。验证时间安排需要进行定期更新，推荐使用project软件制作“甘特图”。

一旦系统影响性评估完成，应当制定一个详细的日程表；并完成对系统测试先后顺序的确定，以及系统相互独立性和它们支持设施的确定。一个新的和更改的设施的测试顺序，应该整合确定工作和总体建造、调试、启动的时间表，以便能协调工程承包商的工作和相关的文件工作；每一个设备、控制或系统通过评估确定它们的先后顺序；目标是使重复作业最小化，以及确保执行的程序已经包含了用来支持确认工作的良好的工程和相关文件工作。

通过前期验证总计划搜集的信息，编制时间进度时考虑到里程碑的时间。编制时要注意各系统的验证前提条件，如：

有些验证活动可以交叉进行，比如在空调净化系统性能确认动态测试期间，可以进行模拟工艺验证。

验证计划的制定与验证设备和实施人员密不可分，要充分了解验证的设备和参与人员的数量，不能一个验证人员的工作时间每天超过24小时。

10、已有文件的参考列表

验证总计划在编制过程中参考的法规和指南、SOP、设计图纸、用户需求说明等。

在验证总计划完成后，应编制验证总计划总结报告，对验证矩阵约定的内容进行追溯是否完成、偏差是否关闭以及各项目执行实际执行时间等信息进行回顾。

11、验证状态的维护

确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

首次验证结束后，需要制定年度验证总计划结合日常维护保养规程协同保证设施、设备、系统持续满足验证状态。

五、验证策略分类

不同验证对象的验证策略通常分为以下几类：

1、厂房/设备/公用工程验证策略

依据设备清单、工艺流程图洁净分区图、空调系统原理图、水系统P&ID图等资料进行系统影响性划分和评估；根据评估的理由，对系统进行分类（直接影响、间接影响系统或无影响系统），并对分类结果进行审核和批准；系统影响性评估的结果能给验证提供一个基础，哪些系统仅服从于GEP进行调试，哪些系统还需要额外的确认工作。直接影响系统的设计和实施应符合GEP要求，另外也要服从GMP规范；间接或无影响系统仅需要遵循GEP的要求进行设计、安装和调试。

图1 厂房/设备/公用工程确认策略

在整个验证流程内应采用基于风险评估的方法，各阶段风险评估的方法详见本书相关章节的描述。此外，推荐在验证周期中采用调试和确认整合的方法，这样能减少确认的时间和花费。调试和确认关系、GEP和调试工作的要素，应该为直接影响系统确认工作的成功提供支持，而成功的确认工作是工艺验证成功的基础。在验证总计划中应当描述各阶段的先决条件、执行流程、关键的可接受标准，各验证阶段的具体指导，如果有相关验证管理体系SOP，可以直接引用，而不用进行详细描述。

独立的计算机化系统由于其复杂性，通常在以上确认流程外还需要额外的活动，此处不再赘述，参见本书计算机化系统验证章节。

2、实验室用仪器和设备验证策略

分析仪器及根据它们的复杂程度和实际使用目的进行分类，确定确认活动。

图2 分析仪器及其辅助设备验证策略

分析仪器及其辅助设备确认可分成几个阶段：设计确认（DQ），安装确认（IQ），运行确认（OQ），性能确认（PQ）。按照美国药典（United States Pharmacopeia, USP）的要求，将分析仪器和检验的辅助设备分为A、B、C三类：

3、分析方法验证策略

产品中间检测，放行检测和稳定性试验的分析方法应经过正确选择和验证以保障数据的准确性和稳定性。针对方法来源、适用范围、预期使用目的、产品属性及实验室执行能力进行风险识别，进而选择执行分析方法确认、验证或转移程序。分析方法应在使用前进行适当的验证和确认。必须要有资料来论证所用的分析方法是符合准确度和可靠性标准的。分析方法验证是论证某一分析方法适用于其用途的过程。

当国内外或制药领域内标准委员会有公布的标准方法时应选择标准方法。例如欧洲药典，中国药典和美国药典等。

只有当替代分析方法相当于或优于法定分析方法时，才可以应用验证过的替代分析方法。

当没有可选的标准方法时，可以使用著名技术机构或者个人发布的方法。

分析方法验证应遵循相关的SOP。验证程序可分为如下四个阶段：

4、清洁验证

清洁验证的成功执行可表了与产品直接接触的设备、系统或设施的标准清洗程序能够保证上一产品活性成分和可能的残留物或潜在的微生物污染在预先所规定的可接受范围内，防止出现能够对下一生产产品的安全性和质量带来交叉污染，证明设备的清洗程序的适用性，同时也给生产带来一定的指导意义。

清洁程序的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁，则可选择有代表性的产品作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

通常，只需对接触产品的设备表面进行清洁验证，对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑，如封口、法兰、搅拌轴、烘箱风扇、加热元件等。

在清洁验证中要对清洁周期进行考察，并对清洁前设备的最长保留时间，清洁后干净设备最长的保留时间进行确认。

清洁验证至少要进行连续三次成功的验证。

5、工艺验证

工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。包括新工艺的首次验证，变更工艺后的验证和再验证。验证的方式包含前验证、同步验证和再验证。

在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。

应当对工艺进行挑战，对于所有还未到达“最差情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最差情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最差情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。

6、包装验证

进行内包装时，设备工艺参数的变化可能对包装的完整性与相应功能有重大影响，如：泡罩板、小袋、无菌部件，因此应对成品和散装产品的内包装和外包装设备进行确认。应对上述内包装设备的关键工艺参数所设定的最小与最大运行范围进行确认，如温度、设备速度、密封压力或其它任何因素。

包装验证可以单独进行验证，亦可将确认项目体现在包装设备的性能确认和工艺验证中。

7、运输验证

运输验证是以书面文件证明运输能够保证产品完整的到达目的地，且对其安全性、药效或质量没有影响。运输过程中有特殊温湿度环境要求的物料、产品，需要通过过程监测验证证明既定条件符合物料、产品的运输要求。

在进行运输验证前，必须完成前提条件的确认：经确认的运输材料、温度监测设施、合格的物流服务商以及对运输路线、运输配置、运输时间、中间储存、运输物料、对产品质量的影响、储存级别、气候区域等应进行风险评估。

8、其他

制药企业应根据具体的验证范围制定补充其他的验证活动，如：

业务咨询：

药品（NDA、ANDA）进出口注册，原辅包进出口注册（DMF制作、CEP证书申请ECTD格式转换），

药品GMP认证（FDA GMP，欧盟GMP认证、TGA等）；

Caco-2细胞试验：专业提供渗透渗试验，助力BE临床豁免！

承接仿制药研发：维生素B6、B2片、碳酸氢钠片、葡萄糖酸锌/酸钙片，盐酸小檗碱片、盐酸雷尼替丁胶囊、硝苯地平缓释片、对乙酰氨基酚片、双氯芬酸钠肠溶片等一致性评价；（豁免产品）；

注射剂：玻璃酸钠注射剂、盐酸利多卡因注射剂等

以上业务咨询：18539778989（微信同号）

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