硝苯地平的研发始于20世纪60年代，临床应用已有30多年的历史，起初主要用于高血压、心绞痛、心律失常、肥厚性心肌病的治疗。其既可用于慢性高血压病的治疗，又可用于高血压急症的紧急治疗。在产科，硝苯地平应用于妊娠期高血压、子痫前期的治疗，随着研究的深入，近年来硝苯地平可作用于子宫平滑肌，抑制宫缩，在治疗早产、晚期流产等方面应用广泛，那具体如何应用？在治疗过程中有哪些注意事项？用药中又有哪些注意事项要与孕妇及家属做好沟通呢？

一、硝苯地平制剂的药理机制

硝苯地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能够阻断血管平滑肌和心肌细胞中电压依赖性L型钙通道，可阻止细胞外的Ca2+进入细胞内，干扰细胞内Ca2+浓度、降低血管平滑肌的兴奋—收缩耦合，从而抑制血管平滑肌收缩，使外周动脉血管扩张，外周血管阻力降低，最终发挥降低血压的作用。在产科的应用中可抑制子宫平滑肌收缩。通过降低细胞内钙离子水平从而降低子宫张力、宫缩幅度和频率，同时使血管平滑肌松弛，增加子宫胎盘灌注，改善胎儿供血供氧。

有研究显示：硝苯地平能降低7d内发生早产的24%、孕34周前发生早产的17%；减少呼吸窘迫综合征37%、坏死性小肠炎79%、脑室周围出血41%。临床应用相对安全、母亲耐受性好、易于管理，世界一些组织支持使用硝苯地平而非β2-肾上腺素受体激动剂来抑制急性早产。

二、子痫前期的治疗

妊娠20周后孕妇出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg，伴有下列任意1项诊断为子痫前期（PE）：

（1）蛋白尿（24h尿蛋白定量≥300mg/24h。临床上24h尿蛋白定量可用尿微量白蛋白/肌酐比替代，诊断界值≥30mg/mmol或0.3mg/mg），或随机尿蛋白≥（+）。

（2）合并其他靶器官功能障碍，包括急性肾损伤（肌酐≥90μmol/L）、肝脏受累（转氨酶升高，谷丙转氨酶或谷草转氨酶正常值上限2倍以上）伴/不伴有右上腹痛、神经系统并发症（如子痫、脑功能障碍、视觉障碍、严重头痛）、血液系统并发症（如弥散性血管内凝血、血小板计数

（3）子宫胎盘功能障碍（如胎儿生长受限、脐动脉多普勒血流波形异常、死胎）。

中国妊娠期高血压疾病血压管理专家共识（2019）[1]建议口服降压药物的选择硝苯地平：二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，剂型包括硝苯地平片、硝苯地平缓释片。硝苯地平缓释片可用于备孕期及妊娠期各个阶段，尤其是妊娠中晚期重度高血压。

硝苯地平联合拉贝洛尔显著改善PE高血压患者细胞由于小动脉痉挛及组织灌注不足而出现的缺血与缺氧状态，继而降低血压[2]。研究发现，硝苯地平联合拉贝洛尔治疗PE能明显改善其胎儿血流动力学，可明显改善母婴结局。硝苯地平联合拉贝洛尔治疗PE有较好的疗效，与郝利霞[3]的结论一致。

该药物还可发挥抑制子宫平滑肌收缩的效果，缓解子宫平滑肌收缩，改善子宫以及周围毛细血管的血流量，增加胎盘血管灌溉，减少对于胎儿的不良影响[4]。

近期，Erin M.等人在Hypertension杂志上发表了一篇文章，探究产时使用硝苯地平缓释片可减少重度子痫前期孕妇的重度高血压发病率，以减少快速降压治疗。2020年6月至2022年4月，筛选并纳入110名因重度子痫前期进行催引产的孕妇，按1:1随机分配，予口服硝苯地平缓释片30mg或相同外观的安慰剂，每24小时给药一次，直至分娩。且所有受试者在给药前均预先予硫酸镁静滴解痉预防子痫发作，结果表明，硝苯地平组的孕妇发生严重高血压的风险显著降低（34% vs 55.1%，RR 0.62，95%CI 0.39-0.97，P=0.04）。与对照组相比，硝苯地平组中转剖宫产率较低，尽管差异没有统计学意义（20.8% vs 34.7%，RR 0.60,95%CI 0.31-1.15）。两组之间胎盘早剥、低血压、产后急性高血压等不良妊娠结局发病率无明显差异。硝苯地平组新生儿NICU住院率较对照组低，但差异无统计学意义(29.1% vs 41.2%，RR 0.83,95%CI 0.51-1.37）。两组之间新生儿出生体重、小于胎龄儿发生率，以及新生儿不良结局发病率无明显差异。

综上所述，重度子痫前期患者口服硝苯地平缓释片可显著降低重度高血压的快速降压治疗需求。这种干预措施表明，剖宫产率和NICU住院率呈下降趋势，但并不显著。结合当前研究，建议在临产前通过日常维持药物对妊娠期高血压进行更积极的管理，从而改善孕产妇和围产期结局。

三、妊娠期高血压的治疗

妊娠20周后首次出现高血压，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg；尿蛋白检测阴性。收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥110mmHg为重度妊娠期高血压[5]。

妊娠期血压管理中国专家共识（2021）[6]：慢性高血压患者的首选降压药物为拉贝洛尔和（或）硝苯地平控释片。硝苯地平控释片从最低有效剂量开始给药，根据血压情况调整为30~60mg，每日1次。

妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）[7]：常用的口服降压药物有拉贝洛尔（Ⅰ-A）、硝苯地平（Ⅰ-A）或硝苯地平缓释片（Ⅱ-B）等。推荐的用法用量：硝苯地平，口服用法为5~10mg，3~4 次/d，24h总量不超过60mg。缓释片30mg口服，1~2次/d。

注意：血压不可低于130/80mmHg，以保证子宫胎盘血流灌注。

四、早产的保胎治疗

早产是产科领域最大的挑战之一，每年约有112万新生儿因早产死亡。早产是新生儿死亡的第一大原因，也是5岁以下儿童死亡的第二大原因，是婴儿死亡的主要直接原因之一。

硝苯地平阻断子宫内壁平滑肌细胞中的Ca2+通道，降低细胞内Ca2+的游离浓度，使得子宫收缩频率和幅度降低，达到延迟分娩的治疗目的[8]。

1. 硝苯地平与阿托西班在治疗先兆早产的结局差异性

荷兰的研究人员通过循证医学的方法发表在BMC怀孕和分娩杂志上(BMC Pregnancy Childbirth)的研究最终结果表明，硝苯地平和阿托西班在治疗先兆早产的综合结局上没有明显的差异。

该研究纳入了4项研究，涉及791名研究对象。分析结果显示，新生儿复合结局和围产儿死亡两个指标在硝苯地平和阿托西班两组中没有明显的统计学差异；但硝苯地平能够使妊娠期平均延长18天，NICU入院率也平均降低0.32倍。

2. 硝苯地平对胎儿神经系统的影响

近年的研究显示，硝苯地平治疗早产是安全有效的，但考虑硝苯地平可以通过胎盘进入胎儿体内，因此有必要探索此药对于婴儿神经系统的潜在影响。荷兰Radboud大学Nijmegen医学中心的van教授等进行了一项多中心双盲对照试验，结果提示孕期使用硝苯地平安胎对婴儿神经发育并无益处，文章发表在BJOG上。

研究人员搜集了妊娠26-32周先兆早产的孕妇，使用硝苯地平保胎2-12天，随访婴儿2岁时生长发育的情况。共276名女性符合随访条件，回收135份（52.5%）问卷，包括170名婴儿的相关数据。结果显示，孕期使用硝苯地平保胎的孕妇后代在2岁时存在精细运动障碍（22.2%比7.6%），但解决问题能力较好（21.1%比29.1%）。胎膜早破并行硝苯地平保胎的产妇后代存在粗大运动功能障碍，但与对照组相比无统计学意义。综上所述，先兆早产者使用硝苯地平保胎，其后代神经发育并未受益。

3. 2022年最新WHO关于使用宫缩抑制剂以改善早产结局建议

硝苯地平是抑制宫缩药物的首选方案。2021年世界卫生组织（WHO）召集了针对孕产妇和围产期健康建议的执行指南指导小组（GSG），该小组优先更新WHO关于使用宫缩抑制治疗（tocolytic therapy）改善早产结局的建议。

2022年发表了一项新的Cochrane系统综述和网络荟萃分析，总结了122项试验（13697名女性），比较了所有的宫缩抑制剂和安慰剂或非宫缩抑制剂以及不同的宫缩抑制剂。研究发现所有类别的宫缩抑制剂（即β模拟物、钙通道阻断剂、硫酸镁、催产素受体拮抗剂和一氧化氮供体）及其组合可延迟早产至少48小时，有时可达7天。

但硝苯地平还可能降低呼吸和神经发育的发病率以及低出生体重。当满足以下条件时，建议使用硝苯地平用于早产可能性高的妇女的急性和维持性宫缩抑制治疗，以改善新生儿结局。

1）怀疑或诊断为自发性早产；

2）准确评估孕龄为24+0周至33+6周；

3）没有使用药物的禁忌症（如阴道出血、胎盘早剥或宫内感染）；

4）有足够的时间允许给予一个疗程的产前皮质类固醇，和/或允许将母亲转移到一个出生后的早产儿可以得到充分护理的机构（包括复苏、袋鼠式妈妈护理、保温护理、喂养支持、感染治疗和包括必要的持续气道正压的呼吸支持）；

5）有充足的分娩护理（包括识别和安全管理早产和分娩的能力）；

6）患者及家属获得了关于保胎益处和风险的充分信息，包括缺乏关于长期结果的信息。

如何使用宫缩抑制剂？指南制定小组（GDG）认为硝苯地平是首选方案，因为其利弊、成本、可接受性和可行性的平衡优于其他宫缩抑制剂。推荐用法：根据现有的试验，硝苯地平（非缓释片）的常用方案是初始口服20mg，随后每6小时服用10mg，持续3～7天，或直到转诊完成（以先实现者为准）。

4. 各指南对宫缩抑制剂的使用建议

在宫缩抑制剂选择上，NICE［9］和WHO［10］一致认为硝苯地平应作为一线的宫缩抑制剂。这项建议基于一项系统评价［11］，其结果显示，硝苯地平和盐酸利托君相比，前者的孕妇不良反应更少（RR=0.36，95%CI 0.24～0.53），严重的新生儿不良结局更少；硝苯地平与阿托西班相比，例如使用硝苯地平后分娩时胎龄增加，NICU住院人数减少。NICE指南指出，当有硝苯地平禁忌证时，可以替换为阿托西班［9］。

五、晚期先兆流产的治疗

晚期先兆流产是指在妊娠 13～27 周出现少量的阴道流血、阵发性下腹痛或腰痛等症状［9］，硝苯地平在产科晚期先兆流产临床中得到广泛应用。硝苯地平在发挥宫缩抑制作用时通过阻断Ca2+通道，直接抑制通过细胞膜的Ca2+内流和细胞内Ca2+从肌浆网的释放，减少细胞内游离钙，抑制Ca2+依赖的肌球蛋白轻链激酶介导的磷酸化，导致平滑肌松弛。

有研究表明，硝苯地平可以有效地抑制孕妇子宫的收缩，延迟分娩的时间，并能有效地进行止血，提高保胎成功率，改善分娩结局。

六、硝苯地平的剂型及产科应用中的注意事项

目前，临床上广泛使用的剂型包括硝苯地平常释制剂、硝苯地平缓释制剂和硝苯地平控释制剂。硝苯地平缓释制剂和控释制剂均为长效作用的剂型，但二者之间仍有所区别。三种药物的比较如下：

1、硝苯地平三种剂型应用的选择

2022年10月16日，由中国医疗保健国际交流促进会高血压分会、中国医师协会全科医师分会及中国药理学会临床药理学专业委员会等多领域、多学科专家共同开展讨论，形成了《硝苯地平不同制剂临床应用的中国专家共识》，硝苯地平不同制剂在高血压治疗中的应用建议：

（1）硝苯地平控释制剂(30mg，1次/d，不能嚼服和掰开服用) 在轻至中度高血压患者的长期治疗中疗效优于缓释制剂；控释制剂维持血药浓度的时间更长、降压更平稳，尤其适用于夜间及清晨增高以及血压明显波动者，且不引起过度降压。

（2）硝苯地平缓释制剂(10~20mg，2次/d) 治疗过程中，血压控制稳定的患者可继续使用，对治疗依从性差者可换用硝苯地平控释制剂30mg(口服，1次/d)。

（3）硝苯地平常释制剂(口服，10~20mg，3次/d) 可应用于因特殊原因无法实施以上推荐方案的高血压患者。禁忌将硝苯地平常释制剂舌下含服，避免血压过度下降，以防突发的血压下降导致心脑血管事件。

以上这几点我们在应用过程中是要引起注意的。

2、关于保胎的使用剂量及注意事项

（1）使用剂量

英国皇家妇产科协会（ROCG）指南推荐硝苯地平起始剂量为20mg口服，然后10~20mg/次，3~4次/d，根据宫缩情况调整，可持续48h。服药中注意观察血压，防止血压过低。

2022年WHO关于使用宫缩抑制剂以改善早产结局建议硝苯地平[12]：根据现有的试验，硝苯地平（非缓释片）的常用方案是初始口服20mg，随后每6小时服用10mg，持续3～7天，或直到转诊完成（以先实现者为准）。

（2）注意事项

禁忌证：心脏病、低血压、肾脏病。

副作用：血压下降、心悸、胎盘血流减少、胎心率减慢。

有研究将硝苯地平与硫酸镁进行对比，结果显示临床疗效相近，但前者不良反应较少，有利于提高患者的依从性。目前已知的主要不良反应是心肺功能障碍，如肺水肿、呼吸困难、心肌梗死、低血压等。但是孕妇一般对硝苯地平比较耐受。以硝苯地平为例，研究表明，仅11例(2.0%)出现不良反应，包括头痛、低血压、心动过速和呼吸困难。对此，用药时应注意：药物不宜与β受体阻滞剂合用，用药时应检测血压变化；伴随着患有心脏病和高血压的孕妇禁止使用药物，并告知患者不要咀嚼。另外，有文献报道钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用时低钙血症、低血压和心脏抑制风险增加，因此不推荐联合用药。

(3)硝苯地平控释片的用药交代

临床常用的硝苯地平控释片有拜新同和欣然等，都是通过渗透泵的原理，药物在24小时内近似恒速释放，而且不受胃肠道蠕动和pH值的影响，降压作用平稳。用药时需向患者交代清楚：

1）服药时间不受就餐影响，但为减少血压波动，请尽量在每日相同时间服药。

2）药片绝不能咀嚼、压碎、掰断，否则可能引起致命的低血压。

3）硝苯地平控释片有不可吸收的外壳，当药片缓慢释放吸收进入人体内后，可在粪便中找到完整的空药片。

4）贮藏：遮光，30℃以下密封保存，从铝塑板中取出后应立即服用。

如果药品铝塑板包装出现破损，药片是完整的，不建议继续服用。因为，硝苯地平控释片含有光敏性的活性成分，需避光保存；其次，药片需要防潮。如果药品铝塑板包装出现破损，药片暴露在外，可能受到光照或者空气中水分的影响，即使药片外表看上去完整，也可能影响药品质量，从而影响治疗效果。所以，如果药品铝塑板包装出现破损或者药片出现破损，均不建议继续服用该药片，以免出现药物不良反应，对健康造成危害。

七、结语

虽然WHO已经将硝苯地平列为首选推荐的宫缩抑制剂，但是在国内不少机构，因为长期以来对该药物认识和受说明书的影响，产科医生仍然对应用“降压药”抑制宫缩心存疑虑，一是怀疑其效果，二是担心因血压下降带来不良影响。不过已经有大量的研究和系统评价证实，硝苯地平抑制宫缩、延长孕龄的作用和β受体激动剂没有差异，而其不良反应和母儿不良结局显著低于β受体激动剂，包括降低早产儿常见的坏死性小肠炎、脑室出血、呼吸窘迫综合征等严重并发症[13]。

最后：硝苯地平在治疗高血压的应用方面非常广泛，已经经历了很长时间的历史。但在妇产科的应用，主要还是基于现有研究的一些总结，更多高质量的研究发现还有待于发现。掌握好药物的禁忌证和适应证对于早产预防和治疗至关重要，从而改善孕产妇和围产期结局。

参考文献：

[1]中华心血管病杂志,2020,48 (03): 195-204。

[2]史莹莹 . 硫酸镁联合拉贝洛尔对重度子痫前期患者胎盘中凋亡侵袭分子表达及母体内皮功能的影响 [J]. 海南医学院学报,2018,24(19):1749-1752.DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20180928.010

[3]郝利霞 . 拉贝洛尔联合短效硝苯地平治疗早发型子痫前期疗效观察 [J]. 新乡医学院学报 , 2020, 37(5): 444-447. DOI: 10.7683/xxyxyxb.2020.05.011

[4]苏丽娟, 陆通安, 闫凤,等. 重度子痫前期孕妇应用硝苯地平联合硫酸镁治疗效果及对孕妇妊娠结局的影响[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2021.

[5]杨孜, 张为远. 妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)[J]. 中华妇产科杂志 2020年55卷4期, 227-238页.

[6]中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组. 妊娠期血压管理中国专家共识(2021)[J]. 中华妇产科杂志, 2021, 56(11):9.

[7]中华妇产科杂志2020年4月第55卷第4期

[8]van Vliet EOG，Nijman TAJ，Schuit E，et al.Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth（APOSTEL Ⅲ）：a multicentre，randomised controlled trial［J］.Lancet，2016，387（10033）：2117-2124.

[9] NICEPretermlabour and birth[R]London: National Institutfor Health and Care Excellence,2019.

[10]Boghossian NS,McDonald SA, Bell EF,etal.Association of an-tenataleorticosteroids with mortality, morbidity , and neurodevelopmental outcomes in extremely preterm multiple gestatiorinfants[J]JAMA Pediatr2016,170(6):593-601.

[11] Food and Drug Administration,FDA recommends against pro-longed use of magnesjum sulfate to stop pre-term labor due tobone changes in exposed babies,FDA Drug Safety Communication[C]Silver Spring(MD):FDA,2013

[12]WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes［Z］，2015，19 ( 1) : 234 － 243．

[13] 周玮, 漆洪波. 宫缩抑制剂防治早产的合理选择 [J]. 中国计划生育和妇产科, 2018, 10(11):4.

作者简介

黄靖冰老师

江苏省扬州市妇幼保健院 主任医师

副教授，硕士导师

曾任副院长，现任院专家督导委员会主任

中国医院协会会员、江苏省第一届医师协会理事、《国际妇产科学杂志》编委、《中国医药导报》编委、《中国医药导报》编委审稿专家、江苏省产前诊断技术委员会委员、扬州市妇产科学术委员会围产分会名誉组委、扬州市医疗损害鉴定专家。

参与扬州市危急重症救治的规范处理及急救演练预案的撰写,参与了省部级科研课题2项，在《中国妇幼保健》、《国际妇产科学杂志》等国家、省级杂志上发表论文三十余篇,参与两本论著的撰写。获市科技进步三等奖六项、市卫生局科技进步二等奖一项、市卫生局医学新技术引进二等奖四项，其中《水中分娩》及《非脱垂子宫经阴道切除术》填补了市妇产科领域的空白。