抗阿片依赖医学生物学干预手段的研究进展

2004年07月24日15:32 人民网

军事医学科学院毒物药物研究所

李锦苏瑞斌秦伯益人类疾病谱正面临着重大的变化。20世纪上半叶为传染病时代；下半叶为躯体疾病时代；21世纪上半叶将进入精神疾病时代。在众多的精神疾病中，精神活性物质依赖占有重要位置。虽然能导致精神依赖的活性物质很多，但到目前为止，就危害严重程度、影响范围大小和蔓延速度快慢而论，在我国仍以阿片类化学物质造成的滥用最为严重。阿片类化学物质之所以能造成如此大的危害，其根本原因之一是到现在为止没有理想的抗阿片精神依赖和复发的医学生物学干预手段。近年来，在抗阿片精神依赖和复发的医学生物学干预手段方面有了一些初步的进展。尽管这些进展有些还只是苗头，但足以引起我们的高度重视。本文将就这方面的一些研究工作的重要意义和进展进行综述。

一、研制有效的抗阿片精神依赖和复发药物反映了国家的重大需求

阿片类化学物质依赖是当今全球性公害，近二十年来在我国又沉渣泛起，发展迅猛。我国政府2002年对外公布登记在册的吸毒人数为100万。根据世界公认的流行病学调查结果实际吸毒人数往往是登记在册的5—10倍。以海洛因为主的阿片类毒品现已波及全国所有的2148个县市。就个体危害而言，吸食阿片类毒品常给吸毒者带来严重的精神和躯体危害。静脉吸毒病人的期望寿命较正常人明显缩短。就经济危害而言，不计禁毒、医疗等间接消耗，每年仅直接的毒资耗费就达千亿元以上。就社会危害而言、吸毒常造成家破人亡、犯罪增加，在我国20—50％的刑事犯罪为吸毒者所为；就公共卫生危害而言，则常引起肝炎、结核、艾滋病等多种传染病传播。在我国HIV阳性者中有70％以上是由于静脉吸毒感染的。

在相当长的一段历史时期中，人们把吸毒看作是一种犯罪，把吸毒者看作是“人渣”，是社会和人类文明的破坏者。随着科学研究的不断深入，人们已经逐渐认识到精神活性物质依赖是一种疾病。科学研究发现，人类对毒品有先天易感的物质基础，有明确的物质与机体相互作用的关系，吸毒后机体有特异的病理生理学改变和相应的症状和体征，现有的心理和物质性的医学生物学干预手段具有一定的疗效。WHO在上世纪就明确指出精神活性物质依赖是一种慢性反复发作的脑部疾病。因此，目前已有充分的理由认为毒瘾是一种病，吸毒者是一类特殊的病人。

对阿片毒瘾的治疗方法是戒毒。戒毒是由脱毒、防复发和回归社会等三个有机联系的环节构成的。其中防复发是问题的关键，因为国内外对复发神经生物学机制尚不明了，缺乏有效的医学生物学干预手段。因此，研究复发的机制和医学生物学干预手段将成为研究精神活性物质依赖的神经生物学基础及防治的重点。

二、阿片受体作用系统代偿性适应与抗阿片精神依赖和复发药物的发现从神经生物学和心理学角度讲，造成复发的主要原因是机体对毒品产生了精神依赖。具体表现则可分为吸毒者对毒品带来的欣快感的追求和避免停药给机体带来痛苦两个方面。有人认为在吸毒早期精神依赖的主要表现是吸毒者为追求毒品给机体带来的欣快感而不断用药或停药后再次用药；而在吸毒晚期精神依赖的主要表现则是吸毒者为了避免停药给吸毒者精神和躯体带来的痛苦而不断用药或停药后再次用药。精神依赖则又是由于在精神活性物质长期作用下机体中枢神经系统发生了代偿性适应造成的。长期以来，在阿片成瘾研究领域，人们主要关注的是在阿片长期作用下发生在阿片受体作用系统本身的代偿性适应。上个世纪60—70年代人们用药理学方法确定了阿片受体的存在；用蛋白质化学方法证明了内源性阿片肽为阿片受体的内源性配体。80年代，初步确定了阿片受体信号转导通路和阿片受体在激动剂作用下发生脱敏、内吞和降调节这些基本生物学现象及其与依赖的关系。90年代，阿片μ-，δ-和κ-受体相继克隆成功，受体三维结构的研究及受体敲除、受体嵌合技术的应用大大促进了阿片类药物依赖生物学机制的探索。主要成就包括初步弄清了阿片受体不同信号转导通路的信号分子组成及其生物学功能；阿片受体在激动剂作用下发生脱敏、超敏、内吞和降调的分子基础及其与依赖的关系；明确了阿片受体激动剂长期作用引起阿片作用系统在受体前、受体上和受体后水平发生的代偿性适应是导致精神和躯体依赖的主要原因，本质是由于某些相关基因的表达发生了改变。

在这一理论指导下，对阿片精神依赖和复发的医学生物学干预手段的研究主要集中在三个方面。首先是设法消除进入体内的阿片类物质。这类医学生物学干预手段包括促进阿片类药物在体内的水解，如水解酶的研究和利用抗原抗体反应中和进入体内的阿片类物质，如抗毒疫苗研究工作等。在美国可卡因疫苗已进入II期临床；其次是针对阿片受体的医学生物学干预手段，包括阿片受体阻断剂、阿片受体激动剂。这方面的研究工作积累较多，均在临床上形成了相应的治疗方案。前者如纳曲酮片剂抗复发治疗，后者如美沙酮长期维持疗法；再次是针对阿片受体作用系统的综合性医学生物学干预手段，如针灸治疗。通过调节内源性阿片肽分泌种类和数量来达到防复发的目的。在这方面的研究工作具有我国的特色，已取得了明显的可喜进展。上述医学生物学干预手段的临床疗效是肯定的，但也还都存在这样或那样的一些问题。其中最重要的问题是接受率和操守率偏低。因此发现新的对阿片复发有效的医学生物学手段仍然是当前阿片研究领域的热点。

在上述研究工作的基础上，在国内以阿片受体为防复发靶标的研究工作又取得了一些新的进展。在国家973和863研究计划资助下，由秦伯益和宫泽辉教授牵头的有关纳曲酮微球缓释剂和以拮抗阿片受体功能为主的阿片受体部分激动剂噻喏啡的临床前研究工作已取得了较好的研究结果。在动物实验中发现，与纳曲酮片剂和丁丙诺啡比较，纳曲酮微球缓释剂和噻喏啡在抗复发方面具有明显的优点，有可能提高这类药物的接受率和操守率。

三、非阿片受体作用系统代偿性适应与抗阿片精神依赖和复发药物的发现近10年来，人们发现某些化学物质本身与阿片受体无直接相互作用，但却能抑制阿片耐受和依赖的发生。这促使人们开始对阿片受体作用系统以外的其它受体作用系统在阿片依赖中的作用进行探索。在此方面最初研究过程中注意比较多的问题是去甲肾上腺素受体作用系统和多巴胺受体作用系统功能变化与阿片依赖的关系。有人发现阿片不能引起敲除多巴胺D2受体的小鼠发生条件性位置偏爱。位于中脑盖腹侧被盖区的多巴胺能神经元有神经纤维投射到伏隔核和大脑前额叶皮层，此通路与精神活性物质引起的精神依赖性关系最为密切。可能是所有精神活性物质引起奖赏效应的共同通路，被称为奖赏通路。进一步的研究结果提示多巴胺奖赏通路的功能又受NMDA受体作用系统和GABA受体作用系统的调节。受阿片受体抑制性调节的GABA神经元与中脑腹侧被盖区内的多巴胺神经元形成抑制性突触联系。当阿片受体被激活后，抑制GABA神经元释放GABA，造成中脑腹侧被盖区内的多巴胺能神经元脱抑制，导致奖赏通路多巴胺功能上调，产生欣快感，造成机体对阿片类物质产生精神依赖和复发。

NMDA神经元和中脑腹侧被盖多巴胺能神经元则形成兴奋性突触联系，兴奋性氨基酸通过激活NMDA受体而上调奖赏通路的功能，参与精神依赖的产生。最近人们把越来越多的注意力集中在NMDA受体、一氧化氮合酶（NOS）、电压依赖性N型钙通道、GABA受体及咪唑啉受体等作用系统上。NMDA受体阻断剂、NOS抑制剂、N型钙通道阻断剂和咪唑啉受体内源性配体胍丁胺等对阿片功能有重要调节作用。主要表现为这些化合物能增强阿片镇痛，对抗阿片耐受、抑制阿片躯体和精神依赖、对线索和小剂量阿片引起的点燃有明显的对抗作用。这些研究成果使人们认识到阿片类药物依赖的机制不仅与阿片受体作用系统本身在阿片类药物作用下发生的代偿性适应有关，还与许多非阿片受体作用系统在受体前、受体上和受体后水平发生的代偿性适应相关。上述假说的提出不仅在基础研究方面拓展了阿片依赖和复发神经生物学基础的研究领域，而且为发现新的医学生物学干预手段提供了新的研究思路。目前在国内已有实验室开始了作用于非阿片受体作用系统的新型脱毒防复发药的研究工作，并且取得了较好的进展。

四、胍丁胺和咪唑啉受体作用系统与阿片精神依赖和复发

1984年Bousquet等人在研究可乐定的中枢降压原理时发现，去甲肾上腺素只能抑制〔125I〕—可乐定与动物脑膜制备结合的70％，而剩余的30％能被具有咪唑啉结构的化合物所竞争，据此他们将此类受体称作咪唑啉受体。目前，人们把咪唑啉受体分为I1，I2和I3三种亚型。多数学者认为I1为细胞膜受体，在药理学上与I1咪唑啉受体激动剂中枢降压作用有关；I2主要分布在线粒体膜上，与体内胺类及其它物质代谢有关；I3的亚细胞分布和功能尚不十分清楚。我们尚未发表的初步工作已经证明，I1咪唑啉受体不是G蛋白偶联受体。1994年Li等人首次在牛脑中发现了胍丁胺及其合成酶的存在。现已证明，胍丁胺是左旋精氨酸在左旋精氨酸脱羧酶（胍丁胺合成酶）作用下脱羧基的产物；是一类新的神经递质和/或神经调质；是咪唑啉受体的内源性配体。2000年美国的Piletz教授成功地克隆了人源性I1咪唑啉受体，为进一步深入研究I1咪唑啉受体的功能作出了重要贡献。

1996年Kolesnikov等首次报道胍丁胺能显著增强阿片类药物镇痛，抑制其所致的耐受。在Kolesnikov工作的基础上，我们实验室分别以小鼠、大鼠和恒河猴为实验动物，分别采用灌胃和皮下注射两种给药途径在多种实验模型上充分证明胍丁胺本身对神经源性疼痛、炎症性疼痛、化学刺激性疼痛均有不同程度的镇痛作用；能增强吗啡镇痛，使等量吗啡镇痛作用增强50—100％，使达到相同镇痛强度的吗啡用量减少1—2倍；对吗啡耐受、躯体依赖和精神依赖具有明显的预防和治疗作用；在恒河猴10周慢性处理实验模型上观察发现，灌胃给胍丁胺能剂量依赖性的抑制纳络酮催促引起的吗啡依赖动物的戒断综合征。灌胃给胍丁胺80mg/kg能使恒河猴的戒断分数较对照组减少70％以上。80％单纯吗啡对照组恒河猴在注射吗啡时主动暴露注射部位，而胍丁胺80mg/kg组动物均拒绝配合注射吗啡。胍丁胺的上述药理作用均能被咪唑啉受体拮抗剂咪唑克生所阻断，提示胍丁胺的上述阿片功能调节作用可能与其激活咪唑啉受体相关。我们的研究还发现，胍丁胺与阿片受体无直接作用，它产生上述作用的机制与其抑制纳络酮催促引起的吗啡依赖大鼠海马、丘脑和纹状体单胺类神经递质释放、抑制吗啡长期作用引起的快速脱敏及吗啡长期作用引起的信号转导系统的代偿性适应，如纳洛酮催促诱发的cAMP超射、NOS活性上调等有关。另一方面，我们采用咪唑克生干扰咪唑啉受体功能或左旋精氨酸脱羧酶抗体减少内源性胍丁胺含量均能抑制吗啡镇痛、加重吗啡耐受；而给予胍丁胺降解酶抑制剂二氟甲基鸟氨酸或氨基胍以提高内源性胍丁胺含量，则能增强吗啡镇痛、对抗吗啡耐受。这些结果不仅进一步支持了外源性胍丁胺能够影响吗啡药理作用的观点，更重要的是，它提示咪唑啉受体（I1和/或I2）及其内源性配体胍丁胺可能构成了一个新的阿片功能调节系统，对阿片功能起着双向调控作用。

胍丁胺急性毒性较低，灌胃给药LD50大于5g/kg，无致突变作用。静脉给胍丁胺40mg/kg对循环系统无影响；灌胃给胍丁胺200—800mg/kg对呼吸、循环和中枢系统功能无影响。

依据上述临床前药理学实验结果，胍丁胺有可能发展成为一个针对非阿片作用系统、具有新作用机制的脱毒防复发药物并用于临床。