产前筛查有助于早期发现胎儿畸形、染色体数目和结构异常、基因突变等，及时终止妊娠，做到优生优育。产前筛查主要方法包括唐氏综合征筛查（简称唐筛）、彩色多普勒超声检查和无创产前筛查 (non-invasive prenatal testing, NIPT)。

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唐氏筛查

唐氏综合征(Down's syndrome, DS)，又称21-三体综合征，先天愚型，是一种临床最常见的染色体数目异常疾病, 新生儿发病率约为1/800。患者比正常人多一条21号染色体，会出现智力发育不全和不同程度的发育畸形。目前尚无有效治疗手段。唐氏筛查可以降低唐氏综合征患儿的出生率。唐氏筛查通过检测妊娠早中期的血清学标志物，结合孕妇的年龄、体重、孕周、吸烟史等临床信息,校正为相应的正常中位数值的倍数（MoM值），经风险评估软件计算其风险值。

(1)早期（10-13+6w）: 主要检测血清学标志物包括血清妊娠相关血浆蛋白（PAPP-A）、β-绒毛膜促性腺激素 (Free-β-HCG)、甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（uE3）水平。最常用二联法（PAPP-A+β-HCG），唐氏综合征检出率低。若结合颈部透明层值 (NT)可提高唐氏综合征检出率。

(2)中期（15-20+6w）：主要检测血清学标志物包括游离雌三醇（uE3）、β-绒毛膜促性腺激素 (Free-β-HCG) 、甲胎蛋白（AFP）、抑制素A (Inhibin-A)。包括二联法(AFP+β-hCG),三联法(AFP+β-hCG+uE3),四联法 (AFP+β-hCG+uE3+Inhibin-A)。其中三联法最常用，唐氏综合征阳性检出率为65%-80%[1]。

孕早期唐筛如果发现高风险患儿后可以及时行诊断性检测（绒毛活检或羊水穿刺），尽早做出是否终止妊娠的决定，减少孕妇产后并发症发生率。但是孕早期唐筛知晓率和普及率较低。提倡孕妇能在孕早期也应行唐氏筛查。

不同方法学可能风险切割值不同，最终目的为提高唐氏综合征筛查检出率，降低假阳性率。常用风险切割值：唐氏综合征为1:270,临界风险1:270 -1:1000；18-三体综合征：1:350, 临界风险 1:350 -1:1000。≥1:100为极高风险。AFP＞2.5MoM值，提示神经管缺陷（NTD）高风险。如果唐氏综合征和18-三体综合征高风险或预产期年龄≥35周岁，建议行羊水穿刺染色体核型分析；如果唐氏综合征和18-三体综合征高风险临界风险，可以考虑NIPT；如果NTD高风险，建议行彩色多普勒超声检查。

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彩色多普勒超声检查

主要为预测风险和筛查胎儿畸形。孕早期主要筛查胎儿胸腔腹壁和中枢神经的畸形，孕中期主要筛查胎儿的面部、颈部和心血管系统，孕晚期主要筛查胎儿的泌尿系统和肿瘤病症[2]。孕早期（11-13+6w）通过超声筛查主要可发现严重结构异常及超声软指标。

孕早期二维彩色多普勒超声检查可显示93.7%胎儿完整的解剖学结构[3]。有研究报道该期胎儿异常检出率可达 83.7%[4]。

超声软指标指在超声检查时发现的胎儿解剖结构非特异性微小异常，多属于正常变异。遗传超声学研究显示胎儿超声微小异常与胎儿染色体异常风险增高有关。胎儿超声微小异常包括：NT增厚（一般≥3mm）、鼻骨未显影或鼻骨发育不良、脉络丛囊肿、单脐动脉、三尖瓣反流、静脉导管 a 波反向、额上颌角增大或发育不良、脐膨出、外耳长度短[5]。

四维彩色多普勒超声（22-24w）能清晰地检出胎儿脑膜膨出、唇腭裂、腹壁裂、四肢发育畸形及脊柱裂等相关先天畸形, 较二维彩色多普勒超声筛选效率和精度更高，但是由于四维彩色多普勒超声探头体积较大尚无法完全取代二维彩色多普勒超声[6]。

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NIPT

产前诊断中羊水穿刺（16-24w）、绒毛活检（11-13w）和脐血穿刺（20-24w）为有创检查，存在流产、死胎和感染等风险。相对于前者，NIPT（12-22+6w）更易受孕妇接受。胎儿游离DNA、胎儿滋养层细胞DNA、胎儿有核红细胞均可作为NIPT检测目标。最常用的为孕妇血浆中胎儿游离DNA (cell free fetal DNA，cff DNA)，即无创DNA检查，对血液中的cffDNA进行测序, 获得胎儿遗传信息。有研究发现无创DNA检查对21-，18-，13-三体综合征和X染色体异常的敏感性分别为100%、97.2%、78.6%和 93.8%，特异性为100%[7]。

但无创DNA检查存在不足。可因标本量不足，或提取、储存、转送等过程中出现偏差而导致假阳性[8]；若孕妇经输血治疗、移植手术等可严重干扰胎儿遗传信息判读[9]；难以发现平衡易位、嵌合体及环状等异常染色体及胎儿可能存在染色体结构异常或染色体微小缺失或重复[9]。

综上所述，不同方法在产前筛查中扮演重要角色。若筛查出高风险患儿，经核对信息无误后需要及时产前咨询。产前筛查利国利民，政府给予免费和补贴的政策，旨在提高出生人口的质量。否则出现了唐氏患儿等对家庭及社会都是沉重的负担。重视产前筛查是每对夫妇的责任！

参考文献

[1]施建娣.不同孕周血清学二联指标筛查胎儿唐氏综合征的应用价值探讨[J].中国优生与遗传杂志,2019,27(01):36-37+47.

[2]陈文娟.系统超声检查在不同孕期诊断胎儿畸形的临床观察[J].影像研究与医学应用,2019,3(12):156-157.

[3]Michailidis GD, Papageorgiou P, Economides DL, et al.Assessment of fetal anatomy in the first trimester using two-and threedimensional ultrasound.Br J Radiol, 2002, 75 (891) :215-219.

[4]Becker R, Wegner RD.Detailed screening for fetal anomalies and cardiac defects at the 11—13-week scan.Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 27 (6) :613-618.

[5]崔静静,王莉.超声联合无创产前DNA检测在孕早期胎儿染色体异常筛查中的研究进展[J].中国医刊,2019,54(06):611-613.

[6]尹蔚群.四维彩超在产科胎儿畸形筛查中的应用价值[J].中国社区医师,2019,35(11):123+125.

[7]Bianchi DW, Platt LD, Goldberg JD, et al.Genome-wide fetal aneuploidy detection by maternal plasma DNA sequencing[J].Obstet Gynecol, 2012, 119 (5) :890-901.

[8] Smith M，Lewis KM，Holmes A，et al.A case of false negative NIPT for Down syndrome-lessons learned［J］.Case Rep Genet，2014，14：823504.

[9]徐婷,刘彤.唐氏综合征产前筛查研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(02):247-250.

[10]王梦醒,尚兰霞,张宁,闫素文,徐斌,侯雪梅.应用孕早、中期血清标志物筛查唐氏综合征随访结果分析[J].沈阳医学院学报,2012,14(04):214-216.

作者：程欣山西省长治市人民医院检验科（赵先进主任审核）

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