防御素（defensins）是一类阳离子宿主防御肽，主要由潘氏细胞、中性粒细胞和上皮细胞分泌。近年来，它们的结构和活性关系、在先天免疫和适应性免疫中的作用及机制和治疗潜力等方面的生物学功能引起了科研界的极大兴趣。此外，防御素的临床相关性和治疗潜力已经得到了广泛和深入的研究；许多营养物质和药物的功能都与防御素的表达有关。越来越多的靶向防御素治疗或调控防御素的营养策略被开发出来，以增加防御素的临床应用和大健康产业应用的潜力。

2023年8月14日，浙江大学动物科学学院汪以真教授和王福俤教授在Signal Transduction and Traget Therapy期刊合作发表了题为：Mechanisms and regulation of defensins in host defense 的长篇综述论文。

该综述以近年来有关防御素在宿主免疫应答研究为灵感，详细概述了防御素的研究历史，随后从系统、全面的角度对其结构特征、演化及抗菌机制进行了综述。讨论并阐明了防御素在免疫稳态、趋化性、粘膜屏障、肠道菌群、肠道发育和细胞死亡中的作用。此外，作者讨论了防御素在感染性疾病、炎症性肠病、糖尿病和肥胖、慢性炎症性肺病、牙周炎和癌症等多种疾病中的临床相关性、治疗潜力和潜在的挑战。最后，作者强调了两个已通过FDA认证的防御素类药物在多种疾病的临床试验中的治疗效果；并总结了目前已发现的可以调控防御素的营养物质和益生菌，并对这些营养物质在大健康领域的应用提供了思路。同时还深入讨论了未来的研究方向，这可能会激发更深的思考，重塑防御素研究领域。

防御素的研究历史

防御素的研究历史和重要发现的时间点

1985年，加州大学洛杉矶分校的罗伯特·莱勒（Robert Lehrer）博士第一个发现并命名了防御素。

防御素的结构特点和进化

防御素是由18-45个氨基酸组成的阳离子肽。它们有6个保守的半胱氨酸，构成3个分子内二硫键来稳定肽的结构。哺乳动物的防御素分为α-、β-和θ-防御素。

防御素的抗菌机制

G+和C-细菌的外膜结构和防御素的抗菌机制

G−和G+细菌的细胞膜结构不同。通过与G−细菌表面的负电荷组分相互作用，防御素破坏了膜屏障功能。防御素介导的跨膜孔形成主要有三种模型：桶状壁孔模型、环形孔模型和地毯模型。

另一种机制是防御素通过靶向膜锚定的细胞壁前体脂质II来破坏细胞壁合成。

此外，防御素在体内会被蛋白酶等片段化，释放出新的抗菌片段，部分片段会具有超过或等同于全长的抗菌活性。这可能是一种进化特征，使宿主能够以最少的资源对入侵的病原体进行有效的广谱反应，是宿主-微生物相互作用的微调机制。

防御素的免疫调节活性

防御素在免疫稳态中的调控网络

防御素在调节抗菌免疫反应中的直接杀菌活性并不是防御素在调节宿主免疫稳态中的唯一重要作用。具体来说，它们可以作为免疫调节因子调节免疫反应。然而，防御素参与免疫调节是非常复杂的，它们的作用途径远远超出单一受体或单一信号通路作为免疫调节因子的单一作用。不仅如此，防御素是免疫反应的效应器、感受器还是激活器也在不同疾病和免疫反应中有着不同的答案。

防御素与肠道健康

防御素参与调控肠道微生物和肠道发育

防御素对肠道稳态和微生物群的恢复至关重要。PCs直接感知肠道共生体的存在，并通过分泌α-防御素来保持肠道-微生物稳态。同时，防御素可以直接控制特定微生物的组成，来激活和建立肠道平衡的免疫稳态。

防御素的临床相关性和临床前研究

防御素在不同疾病中的作用及其机制

基于防御素的治疗潜力，但由于防御素在不同疾病中的相互冲突的作用而变得复杂。未来的研究需要明确不同疾病中的关键防御素，以及防御素的独特活性结构，这些结构可用于开发具有针对性疾病的衍生肽或者分子。

临床实验中的防御素

Brilacidin

Brilacidin是一种从植物中提取的合成防御素模拟物，已经进行了广泛的临床试验，涉及500多名人类患者，用于治疗各种疾病，如急性细菌性皮肤和皮肤结构感染、UC、COVID-19和口腔粘膜炎。多项临床试验显示了Brilacidin的治疗潜力，尽管还需要进一步的研究。

Pezadeftide(HXP124)

HXP124是Hexima公司临床开发的一种新型植物防御素，作为治疗甲真菌病的新型外用候选药物。

防御素治疗的挑战

1、防御素在体内发挥作用需要适当的局部微环境。直接的抗菌活性需要高的局部浓度，许多防御素在高浓度下表现出细胞毒性和炎症反应。此外，疾病环境导致粘膜pH值和盐离子浓度变化，使防御素无法发挥作用。

2、防御素对蛋白酶介导的失活很敏感。人体含有近600种蛋白酶，它们共同发挥水解防御素的活性。改变特定氨基酸残基或通过保护、环化氨基端和羧基端等修饰肽骨架方法，可以显著提高防御素的稳定性。

3、防御素的递送体系尚未完全实现。目前大多数基于防御素的疗法都是外部应用。例如，治疗皮肤和呼吸系统疾病。这是因为目前的防御素类药物缺乏适当的药物特性。如果没有配套制剂和递送系统的参与，防御素类药物的吸收效率、给药效率和代谢周期将受到影响。考虑替代的递送方法，如脂质体、聚合物纳米颗粒、碳纳米管和类似的材料可能是一种解决方法。

4、合成或表达成本高。防御素的临床和动物试验应用都是由固相(SPPS)或液相肽合成(LPPS)。SPPS是应用最广泛的，但难以合成含有许多疏水侧链氨基酸的防御素，因为防御素的结构中含有许多β折叠或α螺旋，它们具有高疏水性，导致在水基溶剂中高度聚集，从而产生低溶解度的中间体，影响随后的纯化过程。值得注意的是，一些防御素的小片段，如HD51-9 和HNP41-11已被证明在抗菌活性上取代全长防御素。这可能是克服高合成成本限制的关键方法，并且小片段更有助于在体内找到合适的递送材料。

防御素的营养调控策略

脂肪酸调控防御素的表达的信号通路

氨基酸、维生素D和植物提取物调控防御素的表达的信号通路

由于防御素在高浓度时对哺乳动物细胞膜具有毒性，大多数防御素的转录、翻译和活性受到严格控制，以避免过度的免疫反应。鉴于这些机制，通过制定营养策略来调控防御素的表达和分泌将是重要的。

浙江大学动物科学学院汪以真教授和浙江大学公共卫生学院/南华大学衡阳医学院王福俤教授为论文共同通讯作者，浙江大学动物科学学院博士生付杰为论文第一作者。浙江大学动物科学学院宗鑫研究员、靳明亮研究员和浙江大学转化医学研究院闵军霞教授为该工作提供了帮助。