组胺Ｈ ： 受体拮抗剂研究历史、 进展及临床应用李俏“， 任义胜（ 南京军区南京总医院药品科， 江苏南京２１０ ０ ０ ２）【摘要］溃疡是一种常见病多发病， ７ ０ 年代Ｈ ， 受体拮抗剂的问世， 开创了溃疡治疗的新时代， 是目前消化性溃疡治疗中较为重要的一类药物。 本文对其研究历史及进展、 临床应用、 不良反应作一综述。［ 关键词】 Ｈ ｚ受体拮抗荆溃疡是－ ４ 十常见病多发病， 是一种具有慢性雨Ｉ复发性临床过程的疾病。 发病率较高， 每１０ 人中就有１人曾患过溃疡。 已经有２０ ０ 年的历史对其病理机制和治疗进行了研究， 取得了很大进步， 但至今仍未彻底解决。 传统的溃疡治疗方法， 是用抗酸药中和胃酸， 但该类药物的副作州人， 疗效不确切。 在近代揭示了胃酸分泌机制后， 出现了新的抗溃疡药。 ７ ０ 年代Ｈ ２受体拮抗荆的问世， 开创了溃疡治疗的新时代，现己广泛＿ ｝Ｉ＝ ｜于ｉｆ 『疗胃溃疡、 十二指肠溃疡、 卓一艾氏综合症，胃食管反流等疾病，是目前消化性溃疡治疗中较为重要的一类药物。１研究历史及进展２０ 世纪６ ０ 年代中期， 在发现胃壁细胞里存在促进胃酸分泌的组胺Ｈ ２受体后， 就试图得到拮抗Ｈ ２受体的抗胃溃疡新药。

因Ｈ ． 受体拈抗荆都没有抑制胃酸分泌的作用， 故研究Ｔ 作从组胺的结构改造开始，保留组胺的咪唑环， 改变侧链取代， 把合成得到的人量组胺衍生物进行药理试验。 在早期合成的２０ ０ 多个组胺衍生物中发现侧链端基胍的类似物Ｎ “一胍基组胺有拮抗Ｈ ２受体的作用， 证实了原来的设想。 以后将侧链端基换成碱性较弱的甲基硫脲， 将侧链增长为四个碳原子， 得剑咪Ｊ‘硫脲（ Ｂ ｕ ｒｉｍ ａ ｍ ｉｄ ｅ）， 比最先得到的Ｎ 。 ． 胍基组胺拮抗作用强１０ ０ 倍， 选择性好， 成为第一个Ｈ ２受体拈抗剂， 但口服无效。为了得到口服活性高的Ｈ ２受体拮抗剂， 研究者采用动态构效分析方法， 将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负住较大的硫原子， 形成含硫四原子链， 同时在眯唑环的５位接上供电子的甲基， 得到甲硫咪脲（ Ｍ ｅｔｉａ ｍ ｉｄ ｅ）， 体外试验结果， 其拮抗作用比咪丁硫脲强８ ～９ 倍； 体｜』 ！ ｌ试验中， 对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作川， 也强５倍。 活性强度和安全性都达到临床试用的要求。 但在初步的临床研究中， 观察到肾损伤和粒细胞缺乏症， 试验被迫终ｆ ｊ： 。 据分析， 可能与甲硫咪脲分子中存在硫脲基有关。

后心硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲基， 因碱性强， 在生理条件ｔ＇－ ， 几乎完全为刚离子， 活性较小。 最后在胍的孤氨基氮上引入吸电子的氰基， 减小了碱性， 使阳离子减少。 制得西咪替丁（ Ｃ ｉｍ ｅｔｉｄ ｉｎ ｅ），研究终于获得成功， 成为第一个高活性的Ｈ ２受体拈抗剂。 １９ ７ ６ 年西咪替ｊ在英国率先上市， 到１９ ７ ９ 年就在世界１０ ０ 多个国家获得上市许可。西咪替丁的问世， 开辟了寻找治疗溃疡药物的新领域。 曾一度假定， 眯唑环是该娄药物与Ｈ ２受体识别的必要结构。 早期的结构改造一【作集中在侧链的变化上， 但未得到比“咪替ｒ更优秀的药物。 雷尼替丁（ Ｒ ａ ｎ ｉｔｉｄ ｉｎ ｅ ）的闯世， 突破了这一假定， 用呋喃环代替了组胺的眯唑环， 成了第一个上市（ １９ ８ ３年）的Ｈ ２受体拈抗剂。既雷尼替丁之后， １９ ８ ６ 和１９ ８ ８ 年相继上市了法莫替１’ （ Ｆ ａ ｍ ｏ ｔｉｄ ｉｎ ｅ ）和尼扎替＿ ： ｒ （ Ｎ ｉｚ ａ ｔｉｄ ｉｎ ｅ ）。 随后义研究山乙酰罗沙替Ｊ。 （ Ｒ ｏ ｘ ａ ｔｉｄ ｉｎ ｅＡ ｃｅｔａ ｔｅ）、 乙溴替Ｊ‘（ Ｅ ｂｒｏ ｔｉｄ ｉｎ ｅ、 艾伯替Ｊ。

）、 拉福替Ｊ（ Ｌ ａ ｆ ｕ ｔｉｄ ｉｎ ｅ、拉呋替Ｊ。 ）。法莫替ｒ 冈剂量小， 相对妁效比雷尼替Ｊ‘强３～２０ 倍， 比阳咪替Ｊ‘强２０ ～１０ ０ 倍， 显示山强大持久的胃酸分泌抑制作用， 在作用强度及作刚持续时间方面均比西咪替Ｊ１和雷尼替ＪＪ｛ ｆ 显蒋优势。作者简介： 李俏ｒ ｅ ｌ： （ ０ ２５）５８ ９ １３８ ６ ７ 南京市中山东路５２０ 寸１７ ７ 信箱邮编： ２１０ ０ ０ ２