近日，2023年诺贝尔生理学或医学奖颁给了mRNA疫苗技术的两位“功臣”——卡塔林·卡里科和德鲁·维斯曼，两人在研发针对HIV/AIDS的mRNA 疫苗的时候，发现mRNA 注射到小鼠体内会产生较大的炎症反应，随后发现通过修饰mRNA 的尿苷酸化学键，形成一种名为假尿苷的类似物，即可逃逸机体的免疫防御，从而消除严重炎症反应。这一研究为mRNA 疫苗的研发奠定了重要基础。两位获奖者将共享1100万瑞典克朗的诺奖奖金。

mRNA被称为信使RNA，由DNA的一条链作为模板转录而来，是一类携带遗传信息且在核糖体中指导蛋白质合成的单链核糖核酸。mRNA通过恢复蛋白质活性来治疗因某些蛋白质功能丧失而引起的疾病，具有最大化避免脱靶效应、便于大规模合成和纯化、不易在细胞中引起任何基因突变等优点，具有巨大的医学应用潜力。

一

mRNA的发展历程

mRNA从发现到首个产品上市历时约40年时间，许多关键性的研究推动了mRNA在医学上的应用。mRNA发展历程主要分为三个阶段：

mRNA技术里程碑式发展历程

二

mRNA在新冠疫情防控中的作用

2020 年以来，新冠疫情席卷全球。新冠病毒序列于2020 年1 月11 日公布，仅两个月的时间，Moderna的mRNA-1273完成临床I 期首例受试者接种；10个月时间，BioNTech的BNT162B2 临床III 期结果公布；不到一年时间，两家公司获得美国的紧急使用授权，而BioNTech 的BNT162B2 更是全球首个新冠疫苗。

mRNA 新冠疫苗研发时间轴（2020年）

从疫苗的有效性来看，新冠疫苗保护效力均能达到60%以上，腺病毒载体、重组蛋白和mRNA疫苗的保护效果更佳，其中mRNA 疫苗保护效力达90%以上。此外，mRNA 疫苗还有其他优势：（1）安全性较高，与DNA 疫苗或病毒载体疫苗相比，mRNA 疫苗不会引发插入突变风险；（2）容易规模化生产，组成mRNA 疫苗的基本化学成分相同，建立了生产线后，可以采用原有递送系统，只需更换编码mRNA序列即可制备针对新毒株的疫苗；（3）可以通过改变核酸序列来不断优化编码抗原；（4）相较其他疫苗，可轻松编码多种蛋白或蛋白亚基，同时靶向两者不同的病原体。

mRNA疫苗的递送系统

三

mRNA疫苗的市场预测

mRNA 疫苗可为研发企业带来巨大的经济效益。2022年，辉瑞-BioNTech 合作的COVID-19疫苗Comirnaty 在2021 年销售额为367.8 亿美元；同样，Moderna 的COVID-19 疫苗Spikevax在2021 年销售额为176.75 亿美元。

根据2022 年7 月发布的《医药行业mRNA 产业链深度报告—第三代核酸疫苗技术颠覆性创新，开拓千亿蓝海市场》中的预测，mRNA疫苗全球市场规模将在2025 年达到281亿美元。

2025 年mRNA 疫苗市场空间预测

四

mRNA技术的分类

基于mRNA技术的治疗手段，根据其潜在作用机制可用于预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。

五

mRNA技术的研究进展

mRNA疫苗的开发在过去两年中加速，并扩展到多种疾病领域；其中在流感和呼吸道感染领域，从2020年开始，COVID-19 mRNA疫苗占这一增长的很大一部分；而在过去五年中，非COVID-19 mRNA候选药物的开发增加了12倍，促进了其他发展。

据NatureReviews Drug Discovery 发表的关于mRNA 药物市场分析的文章显示，对31 家公司的mRNA 管线进行了梳理，76 款预防性疫苗中，22 款用于预防COVID-19；32 款治疗性疫苗中，21 款与癌症相关；72 款治疗性药物中，肿瘤（13 款）、罕见病（20 款）、呼吸疾病（17 款）居前。

截至目前，临床研究中mRNA疫苗产品的数量超过mRNA治疗药物，约为mRNA治疗药物的四倍以上。当前，mRNA疫苗领域临床研究的顶尖公司包括Moderna公司、BioNTech公司、辉瑞公司和CureVac公司。mRNA治疗药物领域临床研究的顶尖公司主要是BioNTech公司和Moderna公司，其次是Arcturus Therapeutics、阿斯利康公司和赛诺菲公司。

（一）针对传染病的mRNA候选疫苗

据不完全统计，目前传染病领域的在研mRNA疫苗超300种，疾病领域主要集中在COVID-19、流感、RSV、VZV、hemagglutinin、rabies virus、HIV-1、EBV、ZIKV、poxvirus等领域。

其中正式获批的mRNA疫苗有8款，均用于预防COVID-19。

部分申请上市及获批mRNA疫苗

1、Moderna：mRNA-1283

mRNA-1283是Moderna开发的新一代新冠病毒mRNA疫苗，主要编码新冠病毒刺突蛋白的受体结合域和N端结构域（NTD）。这一疫苗的设计让它可能在冷藏温度下保持稳定，从而促进疫苗的分发和使用。目前，mRNA-1283已在其3期试验中给第一位参与者服用。

2、Moderna：mRNA-1345

mRNA-1345是一种编码RSV融合前F糖蛋白的单价mRNA疫苗，与融合后状态相比，可引起更高的中和抗体反应。mRNA-1345使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），包含优化的蛋白和密码子序列。2023年7月，Moderna宣布递交RSVmRNA疫苗mRNA-1345的全球上市申请，包括向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请，以及已经启动向FDA递交滚动上市申请。

该产品的3期临床试验在22个国家近3.7万60岁以上老年人开展，主要疗效终点是RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）病例数目。临床中期结果显示，当RSV-LRTD定义为出现两种或两种以上症状时，安慰剂组发现55例RSV-LRTD患者，mRNA-1345组发现9例患者。疫苗效力为83.7%。当RSV-LRTD定义为出现三种或三种以上症状时，安慰剂组发现17例RSV-LRTD患者，mRNA-1345组的患者数目为3例，疫苗的效力为82.4%。在安全性上，mRNA-1345的耐受性良好，没有发现安全隐患。

3、Moderna：mRNA-1010

mRNA-1010编码血凝素（HA），这是一种主要的流感表面糖蛋白，被认为是产生抗流感保护的重要抗原，也是目前可用流感疫苗的主要抗原。mRNA-1010对世界卫生组织（WHO）推荐预防的四种流感的血凝素（HA）糖蛋白进行编码，包括A/H1N1流感、A/H3N2流感和B/Yamagata-和B/Victoria-病毒谱系。

2023 年9 月，Moderna 披露了mRNA-1010 Ph3 临床中期数据，相比于流感灭活疫苗Fluarix，mRNA-1010 对于四种亚型A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria 都达到了更高的血凝抑制分析（HAI）滴度。此外，在另外一项Ph1/2 临床研究，在老年人群中与Sanofi 的Fluzone 头对头对比，mRNA-1010 对A/H1N1 、A/H3N2 、B/Victoria达到了更高的HAI 滴度， 对B/Yamagata 达到了可比的HAI 滴度。

（二）针对癌症的mRNA候选疫苗

mRNA疫苗的临床研究显示在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌症等方面具有良好的疗效。据不完全统计，目前在研的肿瘤mRNA疫苗约66种。

1、BioNTech/罗氏：Autogene cevumeran

Autogene cevumeran（BNT122）是一种基于mRNA疫苗技术的个性化癌症治疗药物，利用mRNA技术在人体细胞进行内源性肿瘤抗原表达，从而激活特异性抗肿瘤免疫来攻击癌细胞。这种技术被称作个体化的新抗原特异性免疫疗法（iNeST），目前，每个autogene cevumeran剂量可以包含最多20个根据患者情况选择的不同新抗原。

BNT122的制备过程包括从患者的肿瘤中收集样本，分离癌细胞；然后，将这些癌细胞中表达特定肿瘤抗原的mRNA序列克隆出来，并使用BioNTech的特有技术来合成人工修饰的表达上述抗原的mRNA疫苗BNT122。最后，将BNT122注入患者体内，激活其免疫系统来攻击癌细胞。

Autogene cevumeran疫苗与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，在局部晚期或转移性实体瘤患者的I期临床试验中获得积极结果。此外，autogene cevumeran疫苗还展开了两项随机Ⅱ期临床试验，一项是与派姆单抗（Pembrolizumab）联合在黑素瘤患者中进行治疗，另一项是与阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合在非小细胞肺癌（NSCLC）患者和结直肠癌（CRC）患者中进行治疗。

2023年5月，国际顶级期刊《Nature》上发表了BNT122的I 期临床试验结果，这项研究在美国知名的纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行，结果显示：接受疫苗的 16 名患者中有 8 名 (50%) 产生了 T 细胞反应，并被认为是mRNA 新抗原疫苗cevumeran的反应者；此外，研究人员发现在所有可评估的患者中施用的 230 种新抗原中有 25 种(11%) 诱导了足够高的 T 细胞反应。

2、BioNTech：BNT111

BNT111是一种用于治疗晚期黑色素瘤的mRNA癌症疫，该疫苗中包含的mRNA编码四种肿瘤相关抗原，即NYESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE，并以RNA-lipoplex制剂的形式进行递送。目前，BNT111疫苗已进入Ⅱ期临床试验，并于2021年获得FDA快速通道指定。Ⅱ期临床试验显示：单独使用BNT111疫苗，或与PD-1抗体联合使用可激活肿瘤抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞并引发持久的免疫应答。

3、CureVac：CV9201

CV9201是一种可编码五种NSCLC抗原的mRNA癌症疫苗，目前已进入I/IIa期临床试验。根据2023 AACR大会上公布的数据，在CV9201联合局部放疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，7名局部晚期患者和39名转移性NSCLC患者接受了5次皮内注射CV9201；结果显示：63%的患者产生了针对至少一种抗原的抗原特异性免疫应答，60%的患者表现出激活的B细胞（免疫细胞）增多。31%的患者疾病稳定（SD），另外三分之二的患者病情进展。

4、Moderna ：mRNA-4157

mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月，该mRNA疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。2023年7月，Moderna和默沙东宣布，将mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法推进到了3期临床试验。这也是全球首个进入3期临床试验的mRNA癌症疫苗。

2023 AACR，Moderna 公布了mRNA-4157（V940）联用Keytruda治疗黑色素瘤Ph2 临床随访2 年数据，结果显示：（1）联合治疗组中22.4%的患者（n=24/107）有复发或死亡报告，而单独接受Keytruda治疗的患者有40%（n=20/50），中位随访时间分别为23 和24 个月；（2）联合组和对照组的12 个月RFS 率（无复发生存期）分别为83.4%和77.1%，18 个月RFS率分别为78.6%和62.2%。（3）与Keytruda 治疗高危切除黑色素瘤的标准治疗相比，随访2 年，复发或死亡风险降低44%；（4）mRNA-4157与Keytruda 联合使用耐受性良好，没有增加3-4 级免疫介导或严重不良反应。

（三）mRNA候选治疗药物

1、Arcturus：LUNAR-OTC（ARCT-810）

LUNAR-OTC是一种用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的mRNA治疗药物，利用mRNA将一个功能性的OTC基因传递到肝细胞中，然后能够产生缺失的OTC酶，改善体内处理氨的能力。临床前研究显示，ARCT-810在动物模型中显著降低氨水平并改善生存率。目前，Arcturus正在进行一项1/2期临床试验，以评估ARCT-810在OTC缺陷患者中的安全性和有效性。

2、Moderna/阿斯利康：AZD8601

AZD8601是一款编码VEGF-A的mRNA疗法，通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。在I期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。

3、SQZ/罗氏：SQZ-eAPC HPV

SQZ-PBMC HPV是SQZ基于SQZ APCs（抗原呈递细胞）平台研发，通过将靶抗原封装在APC细胞中，诱导针对这一抗原的特异性T细胞应答。具体而言，SQZ-PBMC HPV通过将HPV16病毒E6和E7蛋白相关抗原封装在外周血单核细胞中（PBMCs）制备而成。2022年12月，FDA已授予SQZ-eAPC HPV用于治疗HPV16阳性晚期或转移性实体肿瘤的的快速通道指定。

在HPV16阳性晚期或转移性实体瘤中，采用推荐II期剂量（RP2D）的SQZ-PBMC-HPV进行单药治疗以及与检查点抑制剂联合治疗的初步生物标志物和安全性结果显示：SQZ-PBMC-HPV能够刺激部分患者的抗肿瘤免疫反应。在MHCI表达升高的情况下，CD8肿瘤浸润增加连同E6(和E7)表达细胞减少与抗原特异性杀伤的生物标志物标记一致。在安全性上，SQZ-PBMC-HPV无论是单药治疗还是与检查点抑制剂联合治疗中安全和耐受性良好，其安全性特征主要包括低级别(1级和2级)非特异性不良事件，且未观察到剂量限制性毒性以及药物相关的严重不良事件。

4、BioNTech：BNT141

BNT141是BioNtech开发设计的RiboMabs系列产品，设计的目的是希望进入体内的mRNA能在体内表达特异抗体，起到治疗作用。BNT141设计每三周给药一次，其编码针对CLDN18.2的分泌IgG抗体，与IMAB362序列相同，IMAB362是目前进展最快的CLDN18.2靶向抗体。

2023 ASCO上，BioNTech报告了BNT141目前正在进行的I/II期、开放标签、多位点、剂量递增和扩展试验，该试验旨在评估BNT141在CLDN18.2阳性肿瘤患者中的安全性、有效性和PK/PD。该试验包括3个部分：BNT141作为单一疗法的剂量递增、BNT141联合nab-紫杉醇和吉西他滨的剂量递增以及剂量扩展。

此外，我国本土企业也在mRNA 领域获得了突破性进展。

国内部分mRNA 药物研发管线进展

展望

在过去的几十年里，mRNA 领域发展迅速，为包括传染病、癌症在内的多种疾病创造了一种安全且有吸引力的治疗选择。相较于传统大分子生物药物，mRNA 具有快速开发能力、高效力、安全性和制造成本低的优势，显示出作为下一代生物药物的前景。mRNA 疗法作为一种全新的疗法，其技术特点决定了其具有巨大的经济潜力，无论是对具体企业的收入还是社会经济稳定的贡献，mRNA 药物都能带来巨大且稳定的贡献。

回顾诺奖历史，可以看到很多获奖成果对推动人类医疗水平进步，指导未来医疗产业发展方向起着举足轻重的作用。这些荣膺诺奖的重大发现或创新早已不再囿于实验室或期刊文章，而是带动了整个生物医疗产业的蓬勃发展，为无数的患者带去了解决方案和希望。

相信，未来mRNA 药物将会开创全新的生物医药格局，和抗体药物一样，将为相关产业和社会带来巨大的获益。

参考资料

1、各公司官网

2、国联证券、上海证券、国信证券

3、华挺,吴昊泉,徐松林.mRNA疫苗创造的经济与社会价值分析[J].药学进展, 2022,46(05):359-368.

4、孙程洁,成殷,王冲.mRNA疫苗的研究进展及监管概述[J].中国药事,2022,36(01):3-9.DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.01.001.

5、全球mRNA疫苗和治疗药物研究分析报告

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