阿司匹林——源自柳树皮的重磅炸弹

在古苏美尔的粘土片中，在古埃及的埃伯斯草纸中，记录一种来自于柳树制成的药物，用来治疗疼痛和炎症。公元前 400 年左右，希波克拉底提到使用柳叶制作的茶来退烧。柳树皮制剂是古典时期和中世纪西医药典的一部分。到了十八世纪中叶，柳树皮提取物因其对发烧、疼痛和炎症的特殊作用而广为人知。到了 19 世纪，药剂师开始试验并开出各种与柳树提取物相关的化学品。最终，延续数千年的秘密，终于被揭开，柳叶或者柳皮背后的活性成分——水杨苷及相关衍生物。

尽管柳树相关制品入药数千年，但一直未有重大突破，直到1763年。这一年的英国皇家学会的一次会议上，英国牧师爱德华·斯通 (Edward Stone) 的来了一封信，其中描述了使用柳树皮提取物用来治疗“ague”——这是一组不明确的症状，包括间歇性发热、疼痛和疲劳的疾病，主要是指疟疾。斯通在 1758 年品尝了柳树的树皮，并注意到一种涩味，让人想起ague的标准且昂贵的治疗方法——秘鲁树皮。他收集、干燥并研磨了大量柳树皮，并在接下来的五年中对许多发烧和发烧的人进行了测试。在他的信中，斯通报告了治疗的成功，将柳树提取物的效果描述为与秘鲁树皮相同，但效力稍弱一些。（实际上，秘鲁树皮的有效成分是奎宁，它可以攻击疟疾的传染源，而柳树提取物的有效成分水杨苷可以缓解疟疾的症状，但不能治愈它。）斯通的信（误认为是埃德蒙写的）而不是爱德华斯通）被刊登在Philosophical Transactions中，到18世纪末，柳树作为秘鲁树皮的廉价替代品越来越受欢迎。

19世纪，随着近代有机化学学科在欧洲的发展，科学家们试图分离和纯化包括柳树皮在内的许多药物的活性成分。在1826年意大利化学家 Brugnatelli和 Fontana的尝试失败后，Johann Buchner于1828 年获得了相对纯净的水杨苷晶体；次年，Henri Leroux开发了另一种提取适度产量的水杨苷的方法。1834年，瑞士药剂师Johann Pagenstecher从绣线菊（Spiraea ulmaria，现在称为Filipendula ulmaria）中分离出一种他认为是新的止痛物质。到1838年，意大利化学家 Raffaele Piria发现了一种获得更有效的从柳树中提取物酸形式的方法，他将其命名为水杨酸。一直致力于鉴定绣线菊提取物的德国化学家Karl Jacob Löwig很快意识到它实际上与Piria发现的水杨酸相同。

1853年，化学家Charles Frédéric Gerhardt首次用水杨酸钠处理乙酰氯，生成乙酰水杨酸；世纪下半叶，其他学术化学家确立了该化合物的化学结构并设计出更高效的化合物合成方法。1897年，药物和染料公司拜耳的科学家开始研究乙酰水杨酸作为标准普通水杨酸盐药物的刺激性较小的替代品，并确定了一种新的合成方法。到 1899 年，拜耳将这种药物命名为阿司匹林，并在全球销售。

阿司匹林（IUPAC , Aspirin, 名称乙酰水杨酸）这个名字来源于化学物质ASA ——Acetylspirsäure（德语）。 Spirsäure（水杨酸）以绣线菊植物Spirea ulmaria命名，它可以从中提取。阿司匹林将a-用于乙酰化，-spir-来自Spirsäure，并添加-in作为典型的药物名称结尾以方便发音。在拜耳流传的最后一轮命名提案中，最终归结为阿司匹林和优司匹林（Euspirin）。他们担心，阿司匹林可能会提醒顾客渴望，但Arthur Eichengrün认为Eu-（意思是“好”）是不合适的，因为它通常表明比类似药物的早期版本有所改进。由于该物质本身已经为人所知，拜耳打算使用新名称将他们的药物确立为新事物。1899年1 月，他们决定使用阿司匹林。

1956 年对乙酰氨基酚/扑热息痛和 1962 年布洛芬问世后，阿司匹林的受欢迎程度有所下降。在 1960年代和1970年代，John Vane等人发现了阿司匹林作用的基本机制，而1960年代至1980年代的临床试验和其他研究确立了阿司匹林作为降低风险的抗凝血剂的功效凝血疾病。阿司匹林的销售在20世纪的最后几十年大幅复苏，并在21世纪保持强劲，广泛用作心脏病发作和中风的预防治疗。

乙酰水杨酸的合成

1890年接管拜耳的整体管理后，杜伊斯堡开始扩大公司的药物研究计划。他创建了一个由前大学化学家Arthur Eichengrün领导的用于开发新药的制药小组，以及一个由Heinrich Dreser领导的测试药物的药理学小组（始于1897年，在Wilhelm Siebel和Hermann Hildebrandt领导下）。1894年，年轻的化学家Felix Hoffmann加入了制药集团。Dreser、Eichengrün 和 Hoffmann 将是开发乙酰水杨酸作为药物阿司匹林的关键人物。

1897年，霍夫曼开始努力寻找刺激性较小的水杨酸替代品。人们普遍认为他转向这个想法是因为他的父亲正在遭受服用水杨酸钠治疗风湿病的副作用。

1853 年，Charles Frédéric Gerhardt 发表了第一个制备乙酰水杨酸的方法。在他研究各种酸酐的合成和性质的过程中，他将乙酰氯与钠盐混合水杨酸（水杨酸钠）。随后发生剧烈反应，所得熔体很快凝固。由于当时不存在结构理论，格哈特称他获得的化合物为“水杨酸-乙酸酐”。

霍夫曼很可能像大多数化学家一样，首先研究文献并重新创建已发表的方法。 1897年8月10日（根据他的实验室笔记本），霍夫曼找到了一种更好的制备ASA 的方法，来自与乙酸酐回流的水杨酸。

Eichengrün 将ASA送到 Dreser 的药理学组进行测试，初步结果非常积极。下一步通常是临床试验，但Dreser反对对 ASA 的进一步研究，因为水杨酸以削弱心脏而闻名——这可能是经常用于治疗风湿病的高剂量的副作用。Dreser的小组很快就忙于测试Felix Hoffmann的下一个成功之作：二乙酰吗啡（拜耳团队很快将其称为海洛因，因为它给他们带来了英雄般的感觉）。Eichengrü对Dreser拒绝ASA感到沮丧，直接去找拜耳的柏林代表Felix Goldmann安排与医生的低调试验。尽管这些试验的结果也非常积极，没有关于典型水杨酸并发症的报告，但Dreser仍然持反对意见。然而，卡尔杜伊斯堡进行了干预并安排了全面测试。很快，Dreser承认了ASA的潜力，拜耳决定继续生产。Dreser写了一份调查结果报告来宣传这种新药；在其中，他没有提及 Hoffmann 或 Eichengrün。他也是三人中唯一一个获得药物版税（用于测试），因为它没有资格获得化学家可能为创造它而取出的任何专利。然而，多年来，他将阿司匹林的发现完全归功于Hoffmann。

关于谁对阿司匹林的开发负主要责任的争论从20 世纪的大部分时间一直延续到21世纪。尽管阿司匹林起源于学术研究，拜耳并不是第一个合成它的人，但截至2016年，拜耳仍将霍夫曼描述为“发现了一种止痛、退烧和抗炎物质。” 历史学家和其他人已经还挑战了拜耳对拜耳合成的早期描述，其中霍夫曼主要负责拜耳的突破。1949年，Eichengrün去世前不久，写了一篇文章《阿司匹林五十年》，声称自己没有告诉霍夫曼他的研究目的，意味着霍夫曼只是执行Eichengrün的研究计划，这种药物永远不会在没有他的指导下就进入市场。这一说法后来得到了历史学家Walter Sneader的研究的支持。国际药学史学会秘书长Axel Helmstaedter随后质疑了斯尼德研究的新颖性，并指出之前的几篇文章详细讨论了Hoffmann-Eichengrün的争议。拜耳在一份新闻稿中反驳了Sneader，称根据记录，Hoffmann和Eichengrün担任同等职位，Eichengrün不是Hoffmann的主管。Hoffmann在美国专利中被命名为发明人，Sneader没有提及。1908年离开拜耳的Eichengrün曾多次获得优先权，但在1949年之前从未这样做过；他既没有要求也没有从阿司匹林销售中获得任何百分比的利润。

近年来，阿司匹林继续焕发活力，在发挥解热镇痛消炎的基础上，新适应症的开发也在积极开展，延续了千年的传奇，依然持续迸发。

参考文献: 维基百科:History of Aspirin